李 艳,邵永佳,席 芊*,王培军

(1.同济大学附属东方医院医学影像科,上海 200120;2.同济大学附属同济医院医学影像科,上海 200065)

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是以进行性认知功能减退和行为障碍为特征的临床综合征[1];其基本病理特征为β-淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)过量沉积和Tau蛋白磷酸化形成神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle, NFT)而致大脑皮质神经元和突触结构损伤[2],最先受损的神经元主要负责记忆、语言及思维,故早期表现为记忆功能、语言功能及逻辑思维能力障碍[1]。AD发展过程具有连续疾病谱特性,可分为临床前期、轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)期和痴呆期[3];MCI是连续疾病谱的关键转折点,患者表现为记忆和认知功能障碍但未达痴呆[4]。提高诊断MCI能力有助于早期精准诊断和及时干预AD。目前主要根据临床症状和认知功能评估量表诊断MCI,相关量表种类繁多、主观性较强,且易受患者情绪、受教育程度及依从性等影响,具有一定局限性。

多模态神经影像学具有无创、可重复、时间和空间分辨率高等优势,有助于观察脑结构及功能连接变化。脑科学研究通常将脑连接分为结构连接和功能连接。弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)以水分子弥散特性反映大脑白质纤维束方向性和完整性,可无创显示脑白质微结构特征。血氧水平依赖功能MRI(blood oxygenation level dependent functional MRI, BOLD-fMRI)可根据大脑血液氧合状态显示其激活程度。图论分析是研究脑网络的重要方法,适用于观察全脑结构和功能连接数据,表征复杂的大脑神经网络拓扑属性。本文就MRI研究MCI大脑连接改变及其机制进展进行综述。

1 MCI脑结构连接改变

在常规MRI和弥散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)技术基础上发展而来的DTI为常用于研究大脑结构连接的弥散MRI技术,其主要参数包括各向异性分数(fractional anisotropy, FA)、表观弥散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)、平均弥散率(mean diffusivity, MD)、轴向弥散率(axial diffusivity, AD)和径向弥散率(radial diffusivity, RD)等;弥散张量纤维束成像(diffusion tensor tractography, DTT)以DTI为基础进行三维重建,可直观显示大脑白质纤维束空间分布和走行,实现人脑纤维束精细成像。

1.1 脑结构连接 脑结构连接指大脑神经元或脑区的解剖学连接,如神经元之间的突触连接、皮层与皮层下核团之间的神经纤维束连接等,是功能连接和有效连接的神经学基础。DTI可分为基于体素分析(voxel-based analysis, VBA)的传统方法和基于纤维束的空间统计分析(tract-based spatial statistics, TBSS)方法。TINNEY等[5]采用TBSS观察发现MCI患者胼胝体干、胼胝体压部、上放射冠和内囊后肢MD增高,且与认知功能降低显著相关。ZHANG等[6]分别以VBA、TBSS和纤维束自动定量法观察MCI与AD患者白质精细解剖改变,发现MCI存在区域性FA减低、MD增高,AD则表现为广泛性FA减低和MD增高。DTI有助于评估MCI和AD、揭示其潜在神经学基础,未来相关指标有望用于临床。另一方面,DTI技术存在一定限制,如较难追踪大脑交叉纤维束、弥散敏感梯度可能引起涡流等。

基于确定性跟踪算法或概率跟踪算法可追踪并显示大脑不同脑区之间或半球之间的白质纤维束。FARRAR等[7]发现,MCI患者中,高执行能力组较低执行能力组具有更完整的白质纤维束,提示白质纤维束完整性降低与MCI患者执行能力减退相关。MARCOS DOLADO等[8]认为左侧海马和扣带束FA具有区分稳定型与进展型MCI的潜力,提示DTI有助于早期识别MCI高危个体。一项纵向随访研究[9]结果显示,MCI高危个体穹隆和左海马旁回白质FA降低、MD增高,且其白质微结构变化与疾病进展相关。对于MCI患者,应定期随访观察海马、穹隆和扣带束等白质微结构改变,以及时预测疾病进展。

1.2 脑结构网络连接 脑结构网络连接指脑区之间通过白质纤维彼此连接构成的网络。有学者[10]采用机器学习算法观察AD患者脑结构网络连接,发现其改变与临床认知评估量表评分显著相关,提示结构网络连接中包含着脑认知功能相关信息。胡绮莉等[11]基于DTI技术发现正常老年人与MCI患者脑结构网络均具有小世界属性,但后者小世界特性受损,主要表现为脑区之间信息整合和传递能力减弱。ZDANOVSKIS等[12]的DTI和图论分析研究结果显示,MCI患者大脑结构网络拓扑属性发生改变,包括平均聚类系数减低、全局效率减低和特征路径长度增加等。亦有DTI研究[13]显示AD患者脑结构网络连接发生改变,多表现为颞枕叶结构连接减弱、前额叶结构连接增强,前者可能与认知功能缺陷有关,后者则可能是功能缺陷的代偿机制。

2 MCI脑功能连接改变

BOLD-fMRI基本原理为神经元兴奋后局部脑区血流量和耗氧量增加,且血流量增加程度较大,故活动脑区因脱氧血红蛋白较非活动脑区减少而呈T2WI高信号。BOLD-fMRI用于认知领域研究主要有静息态和任务态两种模式。静息态研究可用于监测静息态下各脑区随时间变化的BOLD信号[14],可重复性高、可操作性强、患者依从性较好;任务态研究则对受试者配合度要求较高,但能同时评价神经心理功能和BOLD信号,应用前景更为广阔。

2.1 脑功能连接 脑功能连接是指不同脑区的神经元活动在时间序列上的相关性。联合应用基于脑结构与基于脑功能的成像技术或可提高诊断AD和MCI的价值。静息态功能MRI(resting-state functional MRI, rs-fMRI)是评估脑功能连接的常用技术,可反映不同脑区之间的相关性的强弱程度。俞元临等[15]报道,AD及MCI患者全脑广泛分数低频振幅(fractional amplitude of low frequency fluctuation, fALFF)减低、同侧颞叶与对侧枕叶功能连接增强,且联合应用VBA与rs-fMRI对早期诊断MCI和AD具有一定价值。BERRON等[16]发现MCI患者内侧颞叶-前颞叶、内侧颞叶-后内侧系统(包括压后皮质、后扣带回及楔前叶)功能连接均减低,主要与海马旁回和穹隆结构受损相关。

既往多数研究分析BOLD-fMRI数据时均假设采集期间数据保持平稳不变,而未考虑其在神经生理过程中的波动性。近年研究发现,动态功能连接可捕捉不同生理状态下大脑内在功能连接变化,且相关参数可能较静态功能连接更为敏感[17]。动态功能连接分析方法主要包括滑动窗相关法(sliding window correlation, SWC)、小波变换相干法(wavelet transform coherence, WTC)和共激活模式(co-activation pattern, CAP)等。GU等[18]采用SWC与k-均值聚类算法进行研究,提出动态功能连接或可作为区分AD与认知正常个体的潜在生物学标志物;QUEVENCO等[19]亦得出类似结论,并指出左侧楔前叶动态功能连接异常可能为AD亚临床型患者记忆减退的重要特征。ZHAO等[20]进一步发现,左侧楔前叶与背侧注意网络动态功能连接强度改变与AD和MCI患者整体认知功能减退相关。但动态功能连接的起源具有不确定性,故应谨慎解释相关研究结果,并积极尝试开发适用于动态功能连接的建模技术和算法。

作为功能连接的重要补充,有效连接可用于测量某一脑区活动对其他脑区活动的影响,由此不仅能定量描述脑区之间的耦合强度,还能计算其间信息流向[21];目前已可通过格兰杰因果分析(Granger causality analysis, GCA)及动态因果模型(dynamic causal modeling, DCM)等评估脑区之间的有效连接。有效连接分析可从新的角度探索MCI和AD患者潜在神经机制。HAMPSTEAD等[22]通过GCA发现,在记忆编码过程中,相比健康对照者,MCI患者缺少对于额顶控制网络的自上而下的认知控制及由海马驱动的记忆检索。ZARGHAMI等[23]认为动态有效连接可能对研究大脑亚稳态神经元基础具有重要意义。

2.2 脑功能网络连接 脑功能网络连接指脑区之间通过功能连接构成的网络。联合应用多种MRI技术观察AD和MCI患者脑网络改变与认知功能损害的相关性有助于为开展以脑网络为靶点的治疗提供新思路。相比结构脑区,功能脑区具有神经元活动同步性,对其更适于进行脑网络水平研究和分析。LUO等[24]发现AD和MCI患者受损脑区多集中于额叶和小脑,其节点中心度、局部效率和全局效率均存在显著改变。HAMPTON等[25]认为脑功能网络连接受损亦可见于正常衰老个体,但在AD更为显著;默认网络是AD受损最早且显著的脑功能网络。YU等[26]采用rs-fMRI和GCA观察AD组、MCI组及对照组后扣带回与全脑有效连接,结果显示AD和MCI患者后扣带回存在信息接收和传递障碍,且具有方向性,提示后扣带回可作为监测AD进展的影像学标识。LIN等[27]以DTI联合rs-fMRI技术观察AD及MCI患者脑网络拓扑属性,发现拓扑结构破坏主要见于边缘系统、前额叶和枕叶,而这些区域与高级认知功能密切相关。

3 小结与展望

人脑是由在结构和功能上相互连接的脑区组成的复杂网络。“失连接综合征”假说认为AD和MCI认知功能障碍系不同脑区之间神经元不可逆转“失连接”所致;评估脑内结构和功能连接改变有助于早期发现MCI并降低其发展为AD的风险。多项基于DTI和BOLD-fMRI技术的研究结果显示AD和MCI患者脑网络拓扑属性存在改变,但多为小样本、横断面研究;且MCI具有异质性,而目前研究纳入的患者特征和分析方法可能存在一定偏倚,有待未来进一步完善。