黄伯儒，高占峰

内蒙古医科大学附属医院血管外科，内蒙古 呼和浩特 010050

布鲁菌病是世界上最常见的人畜共患疾病之一，也是许多发展中国家的主要公共卫生问题[1]。中国的新疆、内蒙古、青海、宁夏、西藏、陕西、吉林等地发病率较高，其他非牧区省市也有散发情况。近年来，随着现代畜牧业的发展以及人们对布鲁菌病的防治存在忽视现象，布鲁菌病出现新的增长趋势，严重影响人类的身体健康[2-3]，布鲁菌病的病理病变特征之一是在所有受影响的器官中均存在血管周围浸润的白细胞，常出现于疾病的急性期和慢性期，可能是因为细菌通过血液循环传播，由布鲁菌引起的炎症反应常伴随血管炎。布鲁菌在人类内皮细胞内入侵和复制，诱导了一系列促炎反应[4]，其特征是趋化因子的分泌增强和黏附分子的表达增加，这些反应在功能上表现为受感染的内皮细胞介导中性粒细胞迁移的能力增加，可引起主动脉偏心性瘤样扩张，病死率较高[5]。腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）是一种常见的心血管疾病（cardiovascular disease，CVD），其特征是腹主动脉扩张超过主动脉直径50%，由免疫细胞介导的炎症和主动脉中层退化引起，最终突发致命性主动脉破裂/出血[6]。近年来，AAA的腔内治疗逐渐成为动脉瘤治疗的首选，其中感染性腹主动脉瘤（infected abdominal aortic aneurysm，IAAA）是由于各种致病菌感染所致的一类特殊动脉瘤，发病急，病情进展迅速，瘤体易破裂，预后较差，因此，对其进行早诊断、早治疗十分重要[7]。布鲁菌IAAA腔内修复（endovascular aneurysm repair，EVAR）术后支架内感染是导致手术失败的重要因素，因此，本研究旨在探讨布鲁菌IAAA的EVAR中细胞因子的表达情况，以期全面了解布鲁菌病的免疫反应，从而更好地决定治疗时间及策略，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2015年11月至2022年11月内蒙古医科大学附属医院收治的布鲁菌IAAA患者的临床资料作为观察组。纳入标准：术前经布鲁菌血培养、抗体测定及全主动脉计算机断层扫描血管成像（computer tomography angiography，CTA）确诊为布鲁菌IAAA；进行腔内治疗。排除标准：不明原因引起的机体感染导致机体产生炎症反应；特殊腹主动脉瘤内漏引起的感染；留置血液标本过程中存在感染风险。根据纳入与排除标准，最终共纳入16例布鲁菌IAAA患者，其中，男性12例，女性4例；年龄47～81岁，平均（64.2±9.8）岁；11例患者术前有乏力、腹痛、腰背部疼痛症状，1例患者合并髂动静脉瘘，其他4例患者无合并症。同期收集AAA患者的临床资料作为对照组。纳入标准：术前经布鲁菌血培养、抗体测定为阴性且CTA确诊为AAA；进行腔内治疗。排除标准：基础疾病较多，术后感染风险较高；合并多器官功能障碍；合并肢体缺血坏疽。根据纳入与排除标准，最终共纳入16例AAA患者，其中，男性11例，女性5例，年龄46～81岁，平均（64.3±9.5）岁。两组患者年龄、性别比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

观察组治疗前后均进行血常规、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、辅助性T细胞（helper T cell，Th）1/Th2细胞因子及红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）检查，对照组仅在治疗前进行上述检查，两组患者采用虎红平板凝集法、平板凝集法及试管凝集法测定布鲁菌抗体，两组患者均进行EVAR，观察组患者在此基础上进行抗感染治疗。观察组患者口服多西环素片，每日2次，每次0.1 g；口服利福平，每日1次，每次0.6 g；静脉滴注左氧氟沙星，每日1次，每次0.4 g；静脉滴注头孢呋辛钠，每日1次，每次2.0 g，治疗1周后进行EVAR。两组患者在局部麻醉下行腹主动脉造影，了解瘤体大小、瘤颈角度，测量瘤体近端、远端直径，腹主动脉支架选用Aegis分叉型支架、GORE EXCLUDER C3、华脉泰科腹主动脉腹膜支架系统，观察组术后继续口服多西环素及利福平6个月。

1.3 术后随访及观察指标

术后3 d复查观察组患者的血常规，记录两组患者Th1、Th2水平，包括白细胞介素（interleukin，IL）-2、IL-4、IL-6、IL-10、γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），比较两组患者的ESR、CRP、白细胞计数（white blood cell，WBC）。

1.4 统计学方法

应用SPSS 20.0软件和GraphPad Prism对数据进行统计分析，符合正态分布且方差齐性的计量资料以（）表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 解剖特点的比较

术前，观察组患者瘤体最大直径为45～72 mm，平均（54.75±6.39）mm；所有瘤体均为肾下型AAA，瘤颈健康，有充足锚定区，未累计双侧肾动脉，其中5例伴有髂动脉瘤，1例伴有髂动静脉瘘；14例为偏心性囊状动脉瘤，2例为梭形动脉瘤。术前，对照组患者瘤体最大直径为47～70 mm，平均（55.75±5.68）mm；12例为梭形动脉瘤，4例为囊状动脉瘤。观察组患者偏心性囊状动脉瘤比例高于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 细胞因子水平的比较

治疗前，观察组患者IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ水平均高于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，观察组患者IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ水平均低于本组治疗前，TNF-α水平高于本组治疗前；观察组患者IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ、TNF-α水平均高于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

表1 两组患者细胞因子水平的比较[pg/ml，M（P25，P75）]

2.3 炎症标志物的比较

治疗前，观察组患者CRP水平、ESR均高于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，观察组患者CRP水平、ESR均低于本组治疗前，且观察组患者CRP水平低于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 两组患者炎症标志物的比较[M（P25，P75）]

3 讨论

IAAA是由病原微生物感染破坏动脉壁导致的一种特殊类型的动脉瘤，既可从动脉壁原发感染而来，也可从原有动脉瘤的基础上继发感染形成，目前研究显示多种病菌可导致IAAA，与二次感染的IAAA相比，原发性IAAA在形态学上以偏心性的囊状病变为主[8-10]。本研究结果显示，观察组患者偏心性囊状动脉瘤比例高于对照组患者，差异有统计学意义，与上述研究结果一致。近年来，EVAR是治疗AAA的微创新技术，其改善了常规AAA治疗的效果和预后情况，具有手术创伤小、操作简便、术后恢复快等诸多优点[11]。IAAA治疗中，直接植入移植物而未清除感染病灶，有悖于传统观念上的外科感染处理原则，因此，早期EVAR仅用于一般情况差、难以耐受开放手术或作为急诊抢救手术时的紧急选择[12]。通过了解布鲁菌免疫反应，手术前后采用有效的连续抗感染治疗措施，监测患者炎性细胞因子的变化来解决IAAA腔内治疗移植物感染风险的评估及其有效性势在必行。

人类布鲁菌病是一种全身性传染疾病，而布鲁菌与宿主防御系统的相互作用主要决定了慢性寄生或病原体清除的发展，细胞介导的免疫反应在抗布鲁菌保护性免疫中起着重要作用[13-15]。CD4+T淋巴细胞是人类和动物模型中布鲁菌感染的主要免疫调节细胞，可根据其分泌的细胞因子分化为Th1、Th2[16]。细胞因子的协调和平衡，特别是在Th1和Th2的免疫反应中，可能有助于了解布鲁菌的发病机制或耐药性[17-18]。在布鲁菌感染的内皮细胞中，黏附分子和趋化因子的诱导可能是抗原识别的直接作用，也可能是由感染细胞产生的细胞因子自分泌作用介导，激活内皮细胞的两种主要细胞因子IL-1b、TNF-α并未在布鲁菌感染的内皮细胞上清液中检测到。在人脐静脉内皮细胞和人微血管内皮细胞株中，表现出介导中性粒细胞迁移的能力增强。中性粒细胞从顶端向基底外侧的迁移增强，不仅可以通过内皮感染，还可以通过基底外侧细菌的刺激来诱导，内皮感染可能对应于血管内的感染途径，发生在布鲁菌病的菌血症期；当细菌感染血管周围组织时，很可能发生与基底外侧内皮的相互作用，这两种持续的内皮细胞激活和促炎反应可能导致血管并发症，并且建立慢性感染的能力[19-20]。

多数Th1和Th2细胞因子水平在感染期间升高，治疗后下降。本研究结果显示，观察组患者EVAR术后的IL-2、IL-4、IL-10、IFN-γ、TNF-α、CRP水平均高于对照组患者，表明布鲁菌感染治疗过程中Th1和Th2细胞因子反应的持续性，这可能是改善急性布鲁菌病患者治疗后长期临床预后的潜在治疗靶点[21]。研究显示，血清IL-2、IFN-γ、IL-10水平标准化水平高于其他细胞因子，表明测量血清IL-2、IFN-γ和IL-10水平可能有助于评估免疫状态和评估布鲁菌病的治疗效率[22-23]。因此，术前给予足量有效的广谱抗生素治疗，口服多西环素和利福平，静脉给予左氧氟沙星及头孢呋辛四联抗感染治疗，抗生素治疗应覆盖整个围手术期。目前，仍缺乏有效的布鲁菌病疫苗，治疗药物多为抗生素类，其发病率和病死率有升高趋势[24]，需引起临床上的关注。

Sörelius等[25]研究共纳入963例患者，其中，556例行OSR，373例行EVAR，34例行单纯药物治疗，结果显示，OSR是感染性动脉瘤的传统手术方式，之后逐渐采用EVAR，尤其是位于腹主动脉的感染性动脉瘤行EVAR的短期生存率较高[25]。近年来，国内采用EVER治疗IAAA的研究越来越多[26]，有取代开放手术成为主流选择的趋势，腔内治疗术后应适当延长抗生素的治疗时间，但具体时间目前尚无定论，本研究建议使用6个月以上。本研究结果显示，治疗前，观察组患者CRP水平、ESR均高于对照组患者，差异均有统计学意义；治疗后，观察组患者CRP水平、ESR均低于本组治疗前，且观察组患者CRP水平低于对照组患者，差异均有统计学意义，表明手术前后规范持续使用抗生素在布鲁菌IAAA的EVAR治疗中起到关键作用，使腔内治疗具有安全有效、创伤小、并发症少等特点，可以作为布鲁菌IAAA的治疗方法之一。

本研究存在一定的不足之处，属于回顾性研究，样本量较小，且随访时间较短，后期将加大样本量、延长随访期，开展前瞻性研究进一步深入探讨。

综上所述，手术前后采用有效的连续抗感染治疗措施，及时监测布鲁菌IAAA患者炎性细胞因子水平的变化情况，可为布鲁菌IAAA临床治疗提供参考。