范玲， 傅燕， 刘懿， 黄华， 倪静， 唐娟

昆明医科大学第二附属医院消化内科， 昆明 650101

内镜逆行胰胆管造影（ERCP）目前已成为许多胆胰疾病首选的微创诊疗方法，随着ERCP技术不断提高以及内镜附件不断优化，这项技术的应用日趋广泛［1］。但ERCP相关的不良事件仍然是棘手的问题，主要包括ERCP术后胰腺炎、出血、穿孔、感染等，其中出血的发生率为0.3%～9.6%，病死率为0.04%［2］，其最常发生于内镜下括约肌切开术（endoscopic sphincterotomy，EST）后，EST术后出血（postsphincterotomy bleeding，PSB）的发生率约为11.9%［3］，PSB显著出血的发生率为1%～2%，病死率约为0.1%［4］。ERCP术后出血通常是自限性的，但有时仍需要输血以及内镜下止血，甚至血管介入治疗或外科手术干预，而需要血管介入治疗的ERCP术后大出血患者的30 d病死率约为20.6%［5］。考虑到出血作为ERCP术后常见且严重的不良事件，现阶段探索ERCP术后出血的相关危险因素，对于出血高危人群的识别意义重大。此外，总结目前ERCP术后出血的预防和治疗的不同措施，对于高危人群的有效防控和精准化治疗至关重要。

1 ERCP术后出血的相关定义

ERCP术后出血最常见于EST术后，其余引起出血的原因包括胆管出血、脾损伤、肝损伤、血管损伤和/或假性动脉瘤［1］，以及憩室内出血、胆管壁血管瘤出血［6］等。我国指南［1］将ERCP术后出血分为早期出血及迟发性出血，早期出血指在操作过程中及操作结束时出血，大部分具有自限性，迟发型出血是指操作后数小时甚至数周后发生的出血。2019年欧洲胃肠内镜学会（European Society of Gastrointestinal Endoscopy，ESGE）指南［2］将ERCP术后出血定义为ERCP术后出现呕血和/或黑便或血红蛋白下降超过2 g/d，并对出血的严重程度进行如下分级，轻度：ERCP 操作需终止、计划外住院＜4 d；中度：计划外住院4～10 d、ICU住院1 d、需输血、反复行内镜或放射介入治疗、需对损伤部位进行干预；重度：计划外住院＞10 d、ICU住院＞1 d、需外科手术、终生残疾。而Cotton等［7］根据输血情况和干预措施进行分级，轻度出血：血红蛋白下降＜3 g/dL且无需输血；中度出血：输血≤4个单位；严重出血：输血≥5个单位、需要进行血管造影或手术治疗且致命。

2 ERCP术后出血的相关危险因素

2.1 特定疾病因素 多项研究［2，8-9］将肝硬化确定为ERCP术后出血的独立危险因素，原因可能在于肝硬化门静脉高压可导致十二指肠区域形成强大的侧支血管床，此外，门静脉高压引起的脾功能亢进、血小板生成素的肝脏合成减少可导致血小板减少，以及凝血因子的肝脏合成减少可导致凝血障碍，这些机制均会增加肝硬化患者自发性出血以及术后出血的风险。研究［9］报道肝硬化患者ERCP术后出血发生率显著高于非肝硬化患者（10.9% vs 4.7%，P=0.003），其中Child-Pugh C级被发现与肝硬化患者ERCP术后出血发生率增加密切相关（OR=6.144，95%CI：1.320～28.606），Child-Pugh分级可能是ERCP术后出血的一个有价值的预测因素。近期的另一项研究［10］也表明Child-Pugh C级以及总胆红素水平是肝硬化患者术后并发症的危险因素。大样本研究［11］发现在大中型医院实施ERCP可降低肝硬化患者ERCP术后出血的风险。肝硬化患者是ERCP术后出血的高危人群，应严格把握治疗性ERCP的适应证，及时将肝硬化患者转诊至经验丰富的内镜中心进行ERCP可能会改善预后。若基于诊断目的，选择磁共振胰胆管造影、超声内镜等方法可能更合适。

ESGE指南［2］将需要血液透析（hemodialysis，HD）的终末期肾病视为PSB的独立危险因素，研究［12］指出HD患者的PSB发生率约为16.3%，中国台湾学者的研究［13］发现HD患者的ERCP术后总大出血率远高于非HD患者（8.64% vs 2.16%，P＜0.000 1）。此外，HD患者的出血明显更严重，且需要更频繁地进行大量输血以及长期住院治疗［14］。有研究［12］基于血小板计数（＜12×104/mL、≥12×104/mL）、凝血酶原时间-国际标准化比值（≤1.2、＞1.2）和HD持续时间（＜3年、≥3年）构建了HD患者PSB发生风险的预测模型，该模型的曲线下面积为0.715，可以较有效地识别PSB发生高风险的HD患者。

多项研究［15-18］表明胆管大结石（直径＞1 cm）以及壶腹部结石嵌顿患者ERCP术后出血的风险明显增加。可能由于大结石以及嵌顿结石的取石术，往往需要进行EST、反复碎石取石以及网篮置入，这增加了周围胆管组织的机械性损伤。急性胆管炎患者由于胆管内压过高以及组织局部炎症较重，水肿明显，ERCP术后易发生出血，同时术中予电凝止血、创面焦痂形成进行止血，随着局部炎症水肿消退减轻，可引起局部焦痂脱落，从而导致迟发性出血的发生［19-21］。此外，胆胰管恶性肿瘤［15-16，18，22-23］以及高血压［17，23-24］也会增加ERCP术后出血的风险。

2.2 患者相关因素 有研究［15-16，19，23］认为当十二指肠乳头周围存在憩室时，由于乳头憩室影响插管视野导致术中盲目操作，会增加插管时间以及局部组织的机械损伤，进而导致ERCP术后出血的风险增加。而近期一项研究［3］评估了经验丰富的内镜中心发生ERCP术后并发症的风险因素，该研究发现壶腹周围憩室、胆总管狭窄与出血无关，而小乳头（OR=2.042，95%CI：1.170～3.562）会增加PSB的风险。我国指南［1］将凝血功能障碍以及ERCP术后3 d内使用抗凝治疗视为ERCP术后出血的独立危险因素，多项研究［25-27］也表明抗血栓治疗（抗血小板或抗凝）与ERCP术后出血密切相关。研究［25］表明与停止抗血栓治疗至少1 d的患者相比，继续服用抗血栓药物的患者确实增加了并发PSB的风险。但Bhurwal等［28］认为PSB风险的增加不太可能与术前双抗血小板药物的使用有关，该Meta分析的结果显示，与仅使用阿司匹林队列相比，双重抗血小板治疗队列的ERCP术后出血发生率并未显著增加（OR=1.14，95%CI：0.46～2.81），术后出血的风险更可能与手术本身有关。Krill等［29］也发现在实施EST的患者中进行围手术期抗凝治疗用于预防药物性静脉血栓栓塞并不会增加ERCP术后30 d内的出血发生率。这些研究结果之间的差异可能是由于各研究中使用抗血栓药物的类型、停用时间以及启用时间不一致造成的。

2.3 操作相关因素 EST已被公认为ERCP术后出血的独立危险因素，而内镜下乳头括约肌球囊扩张术（endoscopypic papillary balloon dilation，EPBD）取石一直因出血可能性小被认为是较佳的替代措施［2，30-32］，我国指南［1］建议对于凝血障碍等高危出血风险的患者，应用EPBD代替EST可有效避免出血发生（证据等级：B2）。有研究［33］表明大球囊扩张（直径≥1.2 cm）（OR=0.192，95%CI：0.071～0.524）是EPBD并发十二指肠乳头出血的保护因素。此外，近期一项来自中国台湾学者的研究［34］表明，对于HD患者，相比单纯进行EST或EPBD，EST联合EPBD可降低ERCP术后出血的风险，是此类患者治疗胆总管结石的最佳选择。

胆胰汇合部及十二指肠乳头区主要由肝固有动脉或肠系膜上动脉以及胰十二指肠上动脉分支供血。研究［35］发现十二指肠大乳头8～10点钟方位血管最集中，11～1、6～7点钟方位血管供应最少。EST通常在乳头褶皱纵向的11～1点钟位置进行操作，实际操作过程中切口方向存在偏斜的可能。此外，术中需根据结石大小适当延长切口，而切开长度的延长以及更深的切口可能会损伤组织深处的动脉。多项研究［20，33，36-37］指出切口方向偏斜、切开长度（＞1 cm）是ERCP术后出血的独立危险因素。此外，国内学者的研究［38］表明在EST期间发生的任何出血都会增加ERCP术后延迟性出血发生的风险（OR=3.326，95%CI：1.785～6.196）。

预切开术是否会增加ERCP术后出血的风险目前尚存争议。研究［39-40］认为尽管预切开术可提高困难胆管插管患者的插管成功率，但增加了术后出血、术后胰腺炎等并发症的发生率。但Navaneethan等［41］认为成功进行预切开并不会增加不良事件的风险，风险的增加归因于内镜医师不同的经验水平。目前多项研究［42-44］也表明在胆管困难插管的情况下，早期行预切开相较于持续尝试插管并不会增加ERCP术后出血的发生率。考虑到预切开多是在反复尝试插管失败导致乳头水肿明显时才进行，若由经验丰富的内镜医师早期实施预切开，则可能不会导致出血风险增加。

我国指南［1］将内镜医师操作病例＜1例/周确定为ERCP术后出血的独立危险因素。一项前瞻性观察性研究［45］也显示ERCP经验较少与ERCP术后出血（OR=1.439，95%CI：1.003～2.062）显著相关，ESGE指南［2］指出内镜医师经验不足会导致PSB风险增加（弱推荐，低质量证据）。

3 ERCP术后出血的预防

3.1 患者管理 对于那些接受抗血栓治疗并需进行EST或是胰管括约肌切开术等高出血风险ERCP手术的患者，根据英国胃肠病学会和ESGE联合发布的指南［46］，术前接受抗血小板治疗的低血栓风险患者建议术前7 d停用P2Y12受体拮抗剂，如已使用阿司匹林，包括正在进行双联抗血小板治疗，则继续使用阿司匹林，术后1～2 d启用P2Y12受体拮抗剂；而对于血栓形成风险高的患者指南建议继续使用阿司匹林。此外，对于术前接受抗凝治疗的低血栓风险患者应在术前5 d停用华法林（强烈推荐，高质量证据），高血栓风险患者则建议暂时停用华法林，代之以低分子肝素进行桥接治疗（强烈推荐，低质量证据）。对于使用直接口服抗凝药进行抗凝的患者则建议在术前3 d停用（强烈推荐，低质量证据）。对于内镜诊疗后恢复抗凝的时机，美国胃肠病学会-加拿大胃肠病学会临床实践指南［47］表示由于缺乏相关高质量的研究，专家组无法提出相关建议。

对于高血压患者，考虑此类患者由于微血管病变、动脉脆性增加、组织修复较慢等因素，可能会增加ERCP术中出血及术后迟发性出血的风险，术前应积极控制血压，而对于术中血压升高的患者，应及时采取预防出血的各种措施［24］。对于高龄、凝血机制异常、肝损伤、胆胰恶性肿瘤的患者需要积极纠正凝血功能、降低黄疸指标，必要时补充白蛋白、新鲜血浆、凝血因子等［48］。

3.2 灵活改变ERCP手术策略 能够有效减少ERCP术后出血的措施包括尽量避免不必要的EST［49］。对于具有高危出血风险的患者，我国指南［1］推荐应用EPBD代替EST可有效避免出血发生（证据等级：B2），其他策略包括使用混合电切模式而不是单纯电切模式来减少PSB的风险［50-51］。此外，在乳头10～11点方向切开乳头并控制切口长度可减少出血风险，因为该方向仅包含10%的乳头动脉，出血风险小。对于困难胆管结石，推荐采用EST联合EPBD［49］，荟萃分析［52］显示该技术较单纯EST出血更少见。

有研究［53］表明预防性钛夹夹闭能够明显降低ERCP术后迟发性出血的发生率。该研究对行EST取石术患者预防性采用钛夹夹闭乳头切面左侧壁，在62例患者中仅1例（1.61%）出现了迟发性出血，仅内科保守治疗后未再出血；而未行预防性钛夹夹闭的患者有9.68%（6/62）出现了术后迟发性出血，差异具有统计学意义。有研究［54］报道在ERCP术中针对出血高危患者预防性留置止血夹，可以显著降低术后迟发性出血发生率，没有显著延长操作时间或是导致额外的围手术期风险，且不增加患者费用。

3.3 ERCP术后出血的药物预防 尽管质子泵抑制剂可以减少消化道溃疡出血的风险，但一项由Leung等［55］进行的随机临床试验结果显示预防性使用大剂量质子泵抑制剂并未降低EST术中出血或延迟出血的风险。ESGE指南［2］也表明目前尚无高质量研究显示质子泵抑制剂对PSB存在保护作用。

国内学者的研究［56-57］发现应用生长抑素可预防老年患者ERCP术后出血。就给药时机而言，相比术前、术后给药，整个EPCR术中持续给药效果更佳，其不仅能对胰液的分泌发挥强效的抑制作用，还能有效减轻造影剂对机体的刺激，且减少对胰腺的损伤，可有效改善消化道出血症状、减少炎症反应、降低胃肠激素水平，虽然一定程度上增加了不良反应，但均在患者耐受范围内。

研究［58-59］发现ERCP期间注射胰高血糖素可通过抑制胃肠道运动使Oddi括约肌相位活动的频率和幅度降低，从而增加壶腹部和十二指肠的稳定性，促进了十二指肠的充分可视化使得胆管插管更容易。在ERCP期间使用胰高血糖素可使ERCP术后出血发生率降低34%［60］。然而，由于胰高血糖素半衰期短，故需要多次给药才能达到预期效果。此外，胰高血糖素可能会导致电解质紊乱，如高钾血症和高血糖症。但近期的一项研究［60］表明，倾向匹配后，在胰高血糖素使用者和非使用者之间，高钾血症和高血糖的发生率没有差异。未来需要前瞻性大样本研究来评估实现这些优势所必需的胰高血糖素的剂量和给药模式。

4 ERCP术后出血的治疗

4.1 常规治疗措施 ERCP操作中发生出血时最常见的内镜下处理措施为环乳头周围的肾上腺素（1∶10 000）黏膜下注射，此外，稀释的肾上腺素单独或与葡萄糖混合进行局部喷洒也可能对轻微出血有效。ESGE指南［2］建议若肾上腺素治疗止血效果不佳，可考虑使用热凝止血或止血夹行机械止血（弱推荐，低质量证据）。我国指南［1］也建议可使用电凝止血、氩离子凝固术、局部球囊压迫或金属夹夹闭治疗ERCP操作中的出血（证据等级：A1）。其中，内镜下氩离子凝固术（argon plasma coagulation，APC）是采用高频输出电极使氩气离子化，从而产生高温达到凝固创面组织，达到止血的效果［61］。APC止血不需要与创面组织紧密接触，其凝固深度具有可控性，减少了副损伤的发生。此外，对于出血点的止血没有死角，止血更加彻底。有研究［48］表明对于绝大多数ERCP及EST迟发性出血患者，尽早的内镜下APC治疗可有效控制出血的进一步发展。需要注意的是不应在胰管开口附近使用机械或热凝治疗，这可能导致术后并发胰腺炎。为了更好地暴露出血的基底部，应尽量清除表面附着的血凝块，由于PSB的患者经常会发生胆管炎，专家建议止血后置入鼻胆管引流，以防止血凝块堵塞胆管［2］。

4.2 透明帽辅助内镜下止血 有研究［24］指出对于出血量较大、手术视野不佳的患者，采用透明帽辅助胃镜下钛夹治疗可作为PSB内镜下止血困难情况下很好的补充治疗手段。研究者采用携带透明帽、有注水功能的胃镜进行止血，通过不间断注水来清晰暴露出血点，避免了冲洗后再进入钛夹时视野不清，导致不能精确夹闭出血点。同时利用透明帽的压迫使视野更清晰，并改变了十二指肠乳头的角度，使止血更精准简便。我国指南［1］推荐当十二指肠镜下钛夹止血操作困难时，可更换为带有透明帽的直视镜，透明帽辅助内镜检查可提高十二指肠乳头的发现率和完整观察率，缩短操作时间，便于及时发现乳头切开切口处渗血［62］。

4.3 胆管金属支架 尽管大多数PSB可以通过常规内镜治疗实现止血，但在最初成功止血后常发生再次出血。一项大型队列研究［63］报道再出血的发生率约为22%，再出血相关病死率为3%，有14%的再出血患者需要动脉栓塞或手术止血。研究［5］发现需要动脉栓塞干预的患者30 d病死率为20.6%。对于常规内镜下止血无法处理的难治性PSB，以及胆总管中部及远端的出血，在采用栓塞术或手术治疗之前，放置自膨式胆管金属支架（self-expanding metalic stent，SEMS）是一种有效的二线治疗方法［1-2］。自2010年［64］以来，放置SEMS被认为是预防和治疗ERCP术后出血可行且有效的新技术，但仅在常规内镜治疗失败后才使用，因为其最初并不是专门为止血而开发的，且放置SEMS可能会增加医疗成本，并存在支架脱落或移位等风险。Conthe等［65］报道临时放置SEMS的止血成功率为95%（21/22），包括用于有效内镜止血治疗后的预防性支架置入，或是用于治疗常规内镜止血无效的活动性PSB。其中有9%（2/22）的患者发生了支架远端移位，但没有观察到与支架置入相关的并发症（如急性胰腺炎或胆管炎）。Inoue等［66］的研究发现在再出血风险高或再出血后死亡风险高的高危患者中，早期放置SEMS可能由于减少了出血量、出血范围、止血手术时间以及再出血率，可有效改善EST术后大量出血的临床结局。但放置SEMS可能因为无法到达出血部分或压迫不充分，从而导致止血失败而发生再出血。此外，移除SEMS的最佳时机尚不明确，ESGE指南［2］建议在4～8周时移除胆管支架以避免长期留置发生不良事件，我国指南无相关推荐。SEMS临床普及所面临的另一实际困难是单价较高，但SEMS的成本可能会因减少输血和重复止血的需求而被抵消，未来需要高质量的研究进一步对该方法进行成本效益分析。

4.4 其他措施 其他研究人员描述了内镜超声引导下注射弹簧圈［67］、纤维蛋白胶注射［68］以及红色双色成像技术［69］用于难治性PSB的补救方法，但相关报道经验有限且尚未得到充分证明，因此不推荐常规使用。而对于上述内镜治疗措施下难以控制的出血可采用血管介入止血治疗或外科手术干预，两者对于难治性出血疗效无显著差异，可优先选择血管介入进行止血治疗［1］。

5 展望

随着ERCP技术在我国的不断发展与推广，ERCP术后出血这一常见并发症也引起了广泛关注。国内外关于ERCP术后出血危险因素的研究较多，也取得了一定的成果。目前EST、凝血功能障碍、抗凝治疗、内镜医师经验不足、操作中出血等已被广泛认为是ERCP术后出血的独立危险因素。对于此类出血高危患者，严密的ERCP围手术期管理对于减少ERCP术后出血的发生至关重要。目前国内关于ERCP围手术期抗血小板以及抗凝药物的停用和/或启用时间方面的研究较少，国内尚无统一共识。此外，胆管金属支架作为难治性ERCP术后出血安全可行的补救措施，其最佳应用时机、留置时间、留置部位等问题尚未得到解决，未来需要更多这方面的高质量研究。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：范玲负责课题设计，拟定写作思路，撰写论文；刘懿、黄华负责修改论文；倪静、唐娟负责文献搜集及分析；傅燕负责指导撰写文章并最后定稿。