叶敬榕， 林彦， 段涵怡， 任晓岚， 杨雪， 张凤英

1 承德医学院中药研究所， 河北省中药研究与开发重点实验室， 河北 承德 067000； 2 承德医学院基础医学院， 河北 承德 067000

最新证据［1］表明饮酒无安全阈值，长期大量饮酒可引发酒精性肝病，其发展过程中最基本的病理状态是酒精性肝损伤（alcoholic liver injury，ALI）。通过身心干预实现戒酒是ALI各阶段的最佳预防方法，但对已患病者给予糖皮质激素、腺苷蛋氨酸等西药治疗的效果并不理想，且多种抗炎保肝药物不宜同时联用，否则可能进一步加剧肝脏负担，药物之间也可能因互相作用而引发不良反应［2］。若未能对ALI患者进行及时救治，可能进展为严重的肝硬化或肝癌等晚期肝病［3］，影响患者生存质量，甚至危及生命。因此，迫切需要更加有效的ALI临床疗法［4］。

大量体内外实验证实，从天然药物、食物中提取的单体成分对ALI具有明显的防治效果［5-6］，且安全性高、获取便利。一项纳入25项随机对照试验、2 190例患者的Meta研究［7］显示，与西药相比，中药对于ALI的防治效果更佳。此外，天然食物单体在安全性、用药量等方面更具优势［8］。当前对于ALI的防治仍无特效药物，而天然药物、食物单体多靶点、多层次治疗的特点，或可为ALI患者带来更多获益。

1 ALI的发病机制

结合国内外对ALI的研究，目前认为ALI的发病机制主要包括：（1）在吸收大量酒精后，机体酒精代谢过程中肝脏内氧化剂和抗氧化剂的动态平衡被打破，造成“氧化应激”病理反应的产生；（2）肝脏的各类正常代谢如脂质代谢、蛋白质代谢和糖代谢出现紊乱，导致肝损伤加剧；（3）饮入酒精后，基于“肠道菌群-肠-肝轴”路径，内毒素入血激活肝脏巨噬细胞，释放大量细胞因子与炎症因子，引发肝脏炎症反应；（4）多种细胞信号转导途径的激活，自噬小体与溶酶体大量形成，促使肝细胞出现凋亡与自噬［9-11］。此外，以上发病机制之间又可互相影响，最终导致ALI病理状态的产生（图1）。

2 药源性单体物质对ALI的治疗作用及机制

2.1 黄芩

2.1.1 黄芩苷 黄芩苷是从双子叶唇形科植物黄芩的干燥根中提取分离出的一种黄酮类化合物，具有解毒、抗炎、降压、降脂、抗氧化等药理作用，被广泛用于保肝护肝、保护神经、防治糖尿病等方面［12］。据现有研究［13］可知，在黄芩提取物中黄芩苷占比约为31.24%。研究［14］发现，黄芩苷可显著缓解ALI的病理症状，改善肝功能，抑制肝细胞凋亡。同时，黄芩苷还可以降低促炎因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6和丙二醛（MDA）的表达水平，提高抗氧化酶超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性。此外，黄芩苷可通过调节Sonic Hedgehog（Shh）通路的激活，上调Shh、Ptc、Smo和Gli-1的表达。总结黄芩苷对ALI的保护机制，主要包括以下3个方面：（1）黄芩苷通过转录水平上的多通路分子串扰进行作用，减弱酒精诱导的促炎分子TNF-α、IL-1β、病毒巨噬细胞炎症蛋白2和单核细胞趋化蛋白1的表达，并逆转氧化还原敏感转录因子NF-κB的活化；（2）通过上调抗氧化防御机制进行作用，黄芩苷可增强酒精诱导的核因子E2相关因子2（Nrf2）核易位，并增加下游靶基因HO-1作为抗氧化防御；（3）黄芩苷可显著降低肝细胞凋亡和坏死［15］。

2.1.2 汉黄芩素 汉黄芩素也是从黄芩干燥根中提取分离出的一种黄酮类化合物，其含量占黄芩药材的1.3%［16］，具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗病毒、抗菌、保护神经等多种作用。研究［17］发现，汉黄芩素能够显著降低炎性细胞因子如TNF-α和IL-6在酒精诱导的RAW264.7细胞中的表达。此外，汉黄芩素还可以下调NF-κB通路，刺激PPAR-γ的表达，抑制PPAR-γ介导的NF-κB p65磷酸化和活化，从而起到保护小鼠肝脏的作用。汉黄芩素的保肝作用虽不及黄芩苷，但在施加汉黄芩素后，ALI大鼠模型血清中的ALT、AST、乳酸脱氢酶水平出现下降趋势，肝细胞中CYP3A1也被明显抑制，表明汉黄芩素亦可起到保肝护肝的作用。且当黄芩苷与汉黄芩素联用时，可以显著扩大二者的安全浓度使用范围［18］。

2.2 三七总皂苷 三七总皂苷是从五加科人参属植物三七干燥根中提取分离出来的主要有效活性成分，是多种单体皂苷的总称。其中以人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1为主［19］。相关研究［20］表明三七总皂苷具有保护心脑血管系统、保护神经系统、保肝、抗菌、抗炎、抗衰老和抗肿瘤等方面的药理作用。在防治ALI的研究中，三七总皂苷可显著降低慢性ALI小鼠血浆中ALT、AST、ROS和MDA水平，并恢复GSH的耗竭，提高SOD的活性［21］。三七总皂苷的治疗机制主要涉及：调节酒精所致的肝脏代谢谱紊乱；下调肝脏CYP2E1，上调Nrf2和HO-1，抑制肝脏的氧化应激反应；上调紧密连接蛋白的表达，改善肠道渗漏；下调TLR-4、CD14和p-NF-κB P65，抑制内毒素介导的炎症［22］。此外，在三七渣中还分离出一种新型酸性多糖，也可以对ALI小鼠起到保护作用［23］。

2.3 枳椇子二氢杨梅素 枳椇子二氢杨梅素是从鼠李科拐枣属植物干燥、成熟种子枳椇子中分离出的一种黄酮类化合物［24］。二氢杨梅素具有清除自由基、抗氧化、抗血栓、抗肿瘤、消炎等作用。相关药理学研究［25］证实，中药枳椇子的解酒护肝、抗炎、抗病毒作用均与其所含的黄酮类成分有关，其中解酒护肝的主要有效成分为槲皮素和二氢杨梅素，后者作用尤甚。研究［26］发现，二氢杨梅素可以显著抑制ALI所导致的肝脏MDA升高、减缓GSH损耗、降低肝脏TG水平、减轻肝细胞脂肪变性程度，从而对酒精诱导的肝损伤起到治疗作用。二氢杨梅素解酒护肝的机制主要涉及两个方面，一是能够减少酒精对大脑的冲击，降低脑组织中的脑脊液β-内啡肽水平，起到解酒、促醒作用，同时还可以抑制主动饮酒的习惯；二是能够减少酒精对肝细胞的破坏，提高肝脏代谢程度，降低TG、MDA和CYP2E1水平，起到抗氧化、减少氧自由基等护肝作用，积极改善肝功能［27］。

2.4 苦参碱 苦参碱是从豆科植物苦参的干燥根、植株、果实经乙醇等有机溶剂提取制成的一种生物碱。通过对中药苦参进行有机溶剂提取后可以发现，分离出的化合物大多是以苦参碱为主的喹诺里西啶类生物碱［28］。现代药理实验［29］表明，苦参碱抗炎、镇痛、抗肿瘤的效果十分显著，同时兼具有保肝、利尿、抗病毒等药理作用。在对ALI的防治研究中，急、慢性ALI大鼠模型在施加苦参碱后，其精神状态、皮毛色泽、饮食情况均出现好转，且血清中ALT和AST水平显著降低，肝组织中过氧化氢酶（CAT）、SOD和GSH-Px的活性升高，提示苦参碱对急、慢性ALI大鼠肝脏均可起到保护作用［30-31］。苦参碱的解酒保肝作用机制，主要与其能够提高ALI大鼠的抗氧化能力并抑制脂质过氧化有关。此外，苦参碱可以有效抑制由酒精引发的血脂代谢紊乱，调节机体脂质平衡，从而对已受损肝脏起到保护作用［32］。

2.5 五味子木脂素 五味子木脂素是从木兰科植物五味子的干燥成熟果实中分离出的一种天然性化合物。在五味子所含的主要化学成分中，木脂素所占的比例最高，也是其发挥多种功效的主要成分之一［33］。研究［34］发现，五味子木脂素能够以剂量依赖的方式抑制酒精诱导的氧化应激反应和肝脏炎症反应。同时，ALI小鼠的乙醇脱氢酶活性和乙醛脱氢酶活性均呈现上升趋势，加快了肝脏内的酒精代谢。此外，五味子木脂素还抑制了ALI小鼠中NF-κB途径的激活，提示五味子木脂素具有一定的抗炎护肝作用。后续研究［35］发现，五味子木脂素对ALI的抑制作用与抑制肝脏中CYP2E1活性和调节Nrf2/ARE通路有关，可显著降低TNF-α、IL-1β、IL-6水平，抑制CYP2E1活性，促进Nrf2、HO-1、谷氨酸半胱氨酸连接酶和醌氧化还原酶1的激活，从而对酒精诱导的肝损伤起到预防和治疗的作用。

3 食源性单体物质对ALI的治疗作用及机制

3.1 大豆多肽 大豆多肽即肽基大豆蛋白水解产物的简称。其来源于大豆蛋白质的酶解产物，是大豆蛋白质经蛋白酶作用后，再经特殊处理而得到的蛋白质水解产物。大豆多肽具有抗油脂氧化、抑制脂肪氧合酶、清除自由基、抗氧化、抗衰老的作用［36-37］。研究［38］表明，在使用一定量的大豆多肽后，由酒精诱导的肝损伤模型小鼠肝脏内GSH和MDA水平并无显著改变，但肝组织内的TG水平明显降低。且大豆多肽还能抑制酒精所造成的肝组织结构改变，提示大豆多肽具有一定的保肝护肝作用。大豆多肽的护肝机制可能是在降低血中转氨酶活性、肝中炎症因子含量的同时，交互性地提高肝中SOD的含量，从而增强了肝组织的自由基清除能力，提高肝脏的抗氧化、抗炎能力，以达到预防肝细胞损伤的作用［39］。

3.2 米糠酚 米糠酚是从稻谷脱壳后依附在糙米上的表面层米糠中分离出的一种多酚类化合物。大量体内外实验证实，米糠中酚类物质具有抗氧化、抗炎、抗癌、护肝和保护心血管等多种生物活性［40］。目前，对于米糠酚防治ALI的研究主要包括两个方面：改善由酒精导致的线粒体功能障碍和调节肠道菌群、修复肠道屏障功能。关于改善线粒体功能障碍方面：米糠酚可减轻ALI小鼠模型机体氧化应激反应，同时还可通过microRNA-494-3p介导的PGC-1α-TFAM信号通路，改变线粒体的膜电位、mtDNA水平和呼吸链复合体酶活性以缓解酒精诱导的线粒体功能障碍，从而增加肝脏ATP的生成，达到改善ALI的目的［41］。关于调节肠道菌群、修复肠道屏障功能方面：米糠酚可以抑制酒精诱导的肝脏内毒素-TLR-4-NF-κB通路的激活，减轻肝脏炎症反应。此外，米糠酚的补充可以减弱酒精所造成的肠道菌群紊乱，抑制闭锁小带蛋白-1、封闭蛋白-1、紧密连接蛋白-4的表达，从而对肠道屏障功能障碍起到改善作用［42］。

3.3 玉米肽 玉米肽是从玉米中提取的蛋白质，经过定向酶切及特定小肽分离技术获得的小分子多肽类物质，具有醒酒保肝、降压、抗疲劳等作用［43］。研究［44］显示，玉米肽主要是通过抑制机体氧化应激反应、调节酒精代谢相关酶系、调节肝脂质代谢而对酒精诱导的肝损伤形成保护。研究［45］发现，玉米肽可降低肝细胞损伤指标（AST、ALT）、ROS水平以及炎症因子TNF-α的含量。同时，玉米肽还可显著提升抗氧化酶系（SOD、GSH-Px、CAT）的活性，从而综合性地提高肝脏的抗氧化能力。此外，玉米肽对酒精所引发的TG和脂肪液滴的累积也有抑制作用，并可调节AMPK信号通路，促进AMPK磷酸化，改善肝脂质代谢。结合更多玉米肽保肝的研究［46-47］结果提示，无论是酒精性或非酒精性的肝损伤，玉米肽均可达到良好的防治效果。

3.4 香菇多糖 香菇多糖是从真菌香菇中纯化提取出的β-1，3-葡聚糖，是一种宿主免疫促进剂，具有抗病毒、抗氧化、抗衰老、抗肿瘤、调节免疫以及刺激形成干扰素等多种作用［48］。现有研究尚不能解释香菇多糖防治ALI的作用机制，但对酒精诱导的肝损伤小鼠施加香菇多糖后，小鼠血内ALT、AST、TC和MDA、TNF-α、TG、NOS的含量呈现下降趋势，而肝内GSH、GSH-Px、SOD的含量呈现上升趋势［49］，提示香菇多糖能够对抗和清除自由基，提高肝脏整体的抗氧化性。同时，香菇多糖可以有效减少炎性浸润，抑制肝脏内的炎症反应，降低肝损伤程度，从而对ALI起到相应的预防和保护作用［50-51］。

3.5 紫甘薯花青素 紫甘薯花青素是从紫甘薯的块根或茎叶中浸提出的一种天然花青素，属于花色苷类物质，具有抗突变、抗氧化、缓解肝功能障碍、抗肿瘤、降血糖等营养、药理和保健功能［52］。研究［53］发现，紫甘薯花青素能够显著抑制ALI小鼠模型血清中的AST、ALT活性，降低肝、脾的损伤指数。同时还可以提高小鼠肾脏功能，增加血中乙醇脱氢酶的含量。研究证实，紫甘薯花青素具有良好的保肝能力，且这种能力存在量效关系。另有研究［54］发现，紫甘薯花青素可以在一定程度上提升肝脏的抗氧化能力，消除酒精引起的肝细胞肿胀，维护肝细胞形态。同时，紫甘薯花青素并不会对机体核黄素的营养状态产生影响。因此，紫甘薯花青素对急、慢性ALI均有良好的预防和治疗作用。

4 药食同源性单体物质对ALI的治疗作用及机制

4.1 葛根素 葛根素是从豆科植物野葛或甘葛藤的干燥块根中分离的一种异黄酮类衍生物，具有退热、镇静和增加冠状动脉血流量等药理作用，常被用于治疗冠心病心绞痛、高血压等［55］。在葛根分离出的众多异黄酮类化合物中，葛根素是其特有成分，也是其主要有效成分［56］。研究［57］发现，葛根素可下调斑马鱼幼虫酒精和脂质代谢相关基因（CYP2y3、CYP3a65等）的表达，抑制内质网应激和DNA损伤，并降低炎症因子（IL-1β、TNF-α）水平，表明葛根素能够调控酒精、脂质代谢从而对ALI起到防治作用。另有研究［58-59］证实葛根素对急性、亚急性ALI大鼠模型也能起到良好的预防和保护作用。总结葛根素解酒护肝的机制主要包括抑制酒精的摄入、减少酒精吸收、加快酒精代谢、提高酒精耐受和减少肝脏损伤等［60］。

4.2 甘草酸 甘草酸是从豆科植物甘草、胀果甘草和光果甘草的干燥根及根茎中分离出的一种三萜皂苷，由甘草酸的镁、钙和钾盐组成。甘草酸具有丰富的药理作用，以抗氧化、抗炎、保肝、保护神经最为突出［61］。研究［62］表明，以4∶6的比例将18α-甘草酸和18β-甘草酸混合配制再灌胃施加于ALI大鼠，可以有效改善大鼠肝脏病理学改变，在降低肝损伤指标（AST、ALT）的同时，提高肝脏的整体抗氧化能力。通过基因芯片技术的应用，可以分析出甘草酸主要是通过参与酒精代谢分解、肝星状细胞活化、氧化还原酶活性调节、氨基酸合成代谢、脂肪酸的生物合成、Notch信号通路，改善ALI的病理状态［63］。

4.3 姜黄素 姜黄素是一种从姜科植物姜黄的根茎中分离出的黄色色素，为酸性多酚类物质。姜黄素作为姜黄的主要活性成分亦是一种天然染料，具有抗氧化、抗炎、抗癌等药理作用［64］。对急、慢性ALI小鼠灌胃施加姜黄素后，小鼠血清AST、ALT水平较模型对照组显著降低。同时，肝组织中SOD、GSH-Px活性和总抗氧化能力显著升高，MDA含量显著降低，表明姜黄素可以对急、慢性ALI小鼠起到很好的保护作用［65-66］。通过对姜黄素保肝护肝的作用机制研究［67］发现，姜黄素可能通过上调肝组织中孕烷X受体、羧酸还原酶的表达，诱导CYP3A25水平升高，进而提高药物的生物利用度。此外，姜黄素还可以调节葡萄糖调节蛋白78表达和蛋白激酶R样内质网激酶、肌醇需求酶1α的磷酸化水平，从而减轻肝细胞内质网应激状态［68］。

4.4 石斛多糖 石斛多糖是从兰科植物石斛的新鲜或干燥茎中提取分离出的一种多糖类成分。石斛多糖同样具有丰富的功能活性，如免疫调节、抗糖尿病、保肝、胃肠保护、抗肿瘤、抗炎、抗氧化等［69］。现已证实不同品种的石斛多糖对急性、亚急性、慢性的ALI小鼠均可以起到良好的治疗效果，但在相同的给药途径下，仍以铁皮石斛多糖和霍山石斛多糖的疗效最为突出［70］。Nie等［71］采用NIR荧光成像动态分析铁皮石斛多糖防治ALI的作用机制，发现铁皮石斛多糖主要是通过增强肝脏抗氧化系统，维持小鼠体内ROS和抗氧化剂的相对平衡，以发挥保护肝脏的作用。代谢组学研究［72］显示，霍山石斛多糖可修正ALI小鼠肝脏内碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱过程，降低肝脏的炎症反应和抑制脂肪变性，从而改善相应的病理状态。

5 小结与展望

天然药物、食物单体不仅种类丰富，同时还具有安全性高、毒副作用小、便于获取等优点。对于ALI的防治，药源性单体均取自传统“解酒毒”的中药本身，针对性强，实践性高。食源性单体取自日常常见食物，对ALI的防治作用也得到研究证实。药食同源性单体因原材料的特殊性，既可减少部分的毒副作用，又可发挥中药多靶点、多路径的药效特点。然而，既往关于中药对于ALI的防治研究范围均局限于中药单体成分、单味中药或中药与中药之间的相互配伍（即中药复方），鲜少提及药食之间的联用。今后对于中药新药的研发，除对中药中发现的单体活性成分进行结构修饰或优化外，可将目光转向与食物来源的单体复配，试将其作为新药创新研发的另一有效路径［73］。

在中药制剂中加入食物多肽，不仅不影响中药或食物本身所具有的作用，两者还能够发挥协同作用，在减少中药用量的同时，延长药物对机体的作用时间。《素问·脏气法时论》云：“毒药攻邪，五谷为养”。天然药物与食物相配伍制成新型药食复方，能够使患者既可在药物中获取相应疗效，又可在食物中获取所需营养，同时二者又可产生协同效应，在“治未病”或是对已患病提供辅助治疗方面均可达到良好效果。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：叶敬榕负责课题设计，资料分析，撰写论文；林彦、段涵怡、任晓岚参与收集数据，修改论文；杨雪、张凤英负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。