刘慧敏， 陈文婷， 李世炼， 龚红梅， 毛 青

陆军军医大学西南医院全军感染病研究所， 重庆市感染病研究重点实验室， 重庆 400038

HDV 是一种缺陷病毒，其需要借用HBsAg，以此完成生命周期来维持感染性。HDV 基因组为单股负链RNA，约有1 700个核苷酸。最近，国际病毒分类委员会建议将其归为Ribozyviria类的Kolmioviridae科Delta病毒属。在感染的肝细胞核内，HDV 利用宿主RNA 聚合酶Ⅱ通过RNA 双滚环状合成方式进行复制。新合成的多聚体线性RNA经核酶自我催化剪切，所得单体通过宿主细胞介导的连接进行环化（图1）。HDV 在肝细胞内的复制与HBV 无关，体内、外的研究表明，即使在没有HBV 的情况下，HDV 在肝再生的过程中，可能通过肝细胞分裂来传递HDV RNA 而持续存在。近期在不同的动物物种（鸟类、鱼类、两栖动物、蛇和无脊椎动物）中发现了几种HDV 样病毒，与嗜肝病毒感染并无任何关联，这表明HDV 具有悠久的进化历史，HDV与HBV的关联可能是人类特有的。

图1 HDV的生命周期Figure 1 HDV life cycle

HDV感染是急性和慢性肝病的病因之一，可导致肝病进行性发展恶化。HDV 可与HBV 合并感染健康者或重叠感染慢性HBV 携带者。HDV 急性感染严重时可导致急性肝衰竭，而慢性感染通常可导致严重的慢性肝炎，加速发展为肝硬化、失代偿期肝硬化和肝细胞癌（HCC），以及终末期肝病的相关并发症。

欧洲肝病学会（EASL）发表首个关于HDV 的国际临床指南［1］，是由EASL 理事会选出专家小组，根据国际指南标准化方法制定。目前HDV 相关的大型前瞻性研究数量有限，相关诊断工具也正在不断发展；许多具体问题数据较少，证据质量较低；治疗方案也可能随着Ⅲ期随机对照试验新数据的出现而更新。该临床实践指南根据PICO公式（P：患者、问题或人群；I：干预；C：比较、对照；O：结果），每个主题由两名专家负责制定关键问题。问题提交至29 名成员组成的专家小组后，每个问题至少获得75%的同意才能通过批准，否则需要反复修改、重新提交，最终完成制定。该指导意见主要依据大量的文献检索产生；若文献依据不足，则由专家参考国际会议摘要进行补充。根据牛津循证医学中心（改编自牛津2011 年证据分级）的方法，证据质量分为5 个证据级别（levels of evidence，LoE）（表1），推荐分为2个等级：强（A）或弱（B）（表2）。经专家组讨论后，提交至Delphi 小组，将75%～95%通过的定义为共识；≥95%通过的定为强共识。在推荐意见中依次表述为：证据级别、推荐等级、共识度（部分由EASL 理事会推荐，但未包含在Delphi 小组调查中的问题无法达成共识，标记为n.a.）。

表1 基于牛津循证医学中心的证据分级（改编自牛津2011年证据分级）Table 1 Level of evidence based on the Oxford Centre for Evidence-based Medicine（adapted from The Oxford 2011 Levels of Evidence）

表2 推荐等级Table 2 Grades of recommendation

1 筛查

问题1：HBsAg阳性人群，应该如何筛查HDV感染？

推荐意见：

（1）所有HBsAg 阳性者，每人应至少进行一次抗-HDV的筛查（LoE 3，A，100%强共识）。

（2）出现临床表现（如转氨酶升高、慢性肝病发生急性失代偿）的HBsAg 阳性者，应该重新检测抗-HDV（LoE 3，A，100%强共识）；持续存在感染风险的人群可每年进行一次抗-HDV的筛查（LoE 5，B，100%强共识）。

2 诊断

问题2：哪一种检测可以诊断活动性的HDV感染？

推荐意见：

（3）所有抗-HDV 阳性者，应该使用标准化的高灵敏逆转录聚合酶链式反应（reverse-transcription polymerase chain reaction，RT-PCR）方法检测HDV RNA，以明确活动性HDV感染（LoE 2，A，96%强共识）。

问题3：急性或慢性HDV 感染者应检测哪些HBV 标志物？

推荐意见：

（4）在急性肝炎患者中，应检测抗-HBc IgM 来区别是HBV/HDV 合并感染，还是HBsAg 阳性者的HDV重叠感染（LoE 3，A，85%共识）。

（5）由于HBV 的活化可导致丁型肝炎恶化，因此应检测HBeAg/抗-HBe 的状态及HBV DNA 的水平（LoE 3，A，89%共识）。

问题4：在丁型肝炎患者的临床管理中，何时进行侵入性检查（肝活检）？何时进行非侵入性检查（noninvasive test，NIT）？

说明：

目前，慢性丁型肝炎（CHD）患者NIT 完全公开发表的数据有限，且很大一部分缺少与肝组织学的相关性（LoE 4，96%强共识）。

推荐意见：

（6）当临床特征或影像学无肝硬化依据，且肝活检有助于患者的治疗或判断肝脏疾病程度时，建议进行肝活检（LoE 3，A，87%共识）。

（7）NIT可用于评估晚期肝病，但具体的临界值尚未确定（LoE 5，B，97%强共识）。

3 临床特征和影响因素（图2）

图2 影响HDV感染和疾病结果的因素Figure 2 Factors influencing the outcome of HDV infection and disease

问题5：哪些是识别CHD患者肝病进展的高风险因素？

推荐意见：

（8）转氨酶（ALT/AST）和谷氨酰转肽酶（GGT）水平的升高、晚期肝病、持续HDV 病毒血症、高水平血清HBV DNA 和合并病毒感染均是CHD 患者肝病进展的高风险因素；此外，酗酒、肥胖、糖尿病等也是慢性肝损伤的影响因素（LoE 4，A，100%强共识）。

问题6：CHD患者应如何及何时进行HCC的监测？

推荐意见：

（9）对于晚期肝纤维化或肝硬化患者，无论是否抗HDV 治疗，均应每6 个月进行一次腹部超声监测HCC（LoE 3，A，100%强共识）。

4 患者监测和治疗选择

问题7：应如何监测未治疗的CHD患者？

推荐意见：

（10）CHD 患者至少每6～12 个月接受一次肝病检查（LoE 3，A，96%强共识）。

（11）病毒学检查应包括HBsAg、HBV DNA 和HDV RNA的定量检测（LoE 5，A，92%共识）。

问题8：哪些CHD患者应该接受抗病毒治疗？

推荐意见：

（12）所有CHD 患者均应抗病毒治疗（LoE 3，A，92%共识）。

（13）失代偿期肝硬化患者应该进行肝移植评估（LoE 3，A，100%强共识）。

（14）HCC 患者可考虑个体化抗病毒治疗（LoE 5，B，96%强共识）。

5 治疗方法（图3）

图3 CHD患者的抗病毒治疗管理Figure 3 Management of antiviral treatment in patients with CHD

问题9：哪些CHD患者可以采用PEG-IFN-α治疗？

说明：

自20 世纪90 年代起，IFN-α 就被用于治疗CHD。已针对IFN-α 进行了单中心和多中心的临床研究，虽然仅发表了两项随机Ⅱ期临床研究，但在临床收益和安全性方面获得了长期数据（LoE 2，96%强共识）。

推荐意见：

（15）所有CHD 和代偿期肝病患者，无论是否存在肝硬化，均应考虑PEG-IFN-α 治疗（LoE 2，A，92%共识）。

（16）PEG-IFN-α 治疗48 周为首选治疗方案（LoE 3，A，86%共识）。

（17）可根据HDV RNA 和HBsAg的动态变化及治疗的耐受性，确定个体化治疗疗程（LoE 3，B，96%强共识）。

问题10：哪些CHD患者可采用BLV治疗？

说明：

尽管缺乏BLV 长期疗效、安全性及治疗最佳疗程的相关数据，但Ⅱ期试验（单用BLV 或BLV+PEG-IFNα联合用药）的初步结果、BLV单药治疗的Ⅲ期试验数据和真实世界研究均建议，只要可及，BLV 可作为CHD的治疗选择（LoE 3，93%共识）。

推荐意见：

（18）所有CHD 和代偿期肝病患者，均应考虑给予BLV治疗（LoE 3，A，80%共识）。

（19）最佳治疗剂量和疗程尚未确定（LoE 5，85%共识）；在获得进一步数据之前，建议长期使用BLV 治疗的剂量为2 mg，1次/d（LoE 5，B，85%共识）。

（20）PEG-IFN-α 耐受或无禁忌的患者，可考虑PEG-IFN-α与BLV联合治疗（LoE 5，B，88%共识）。

问题11：CHD 患者何时给予核苷（酸）类似物（NAs）抗HBV治疗？

推荐意见：

（21）失代偿期肝硬化患者，无论HBV DNA 是否可测，都应给予NAs治疗（LoE 5，A，96%强共识）。

（22）代偿期肝硬化患者，如果HBV DNA 可测，应给予NAs治疗（LoE 5，A，100%强共识）。

（23）非肝硬化患者，当HBV DNA＞2 000 IU/mL时，应给予NAs治疗（LoE 5，A，96%强共识）。

问题12：预防移植后丁型肝炎复发的最佳策略是什么？

推荐意见：

（24）因CHD 而接受肝移植的患者应在移植后接受乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）联合高基因屏障的NAs 治疗（LoE 3，A，100%强共识）。

说明：

在移植后早期，使用HBIG 的最佳剂量尚未确定，并且各个中心之间存在差异。大多数经验丰富的中心在无肝期给予HBIG 10 000 IU 静脉注射，之后每天一次600～1 000 IU 肌注/静脉注射，连续7 天；然后每周一次，连续3 周；之后每月一次，直至第3～6 个月（LoE 3，n.a.）。

推荐意见：

（25）移植6 个月之后，应使用HBIG 来维持血清抗-HBs 处于＞100 mIU/mL 的水平（LoE 3，A，100%强共识）。

说明：

目前，HBIG 联合NAs 的无限期治疗被认为是金标准，但有逐渐增多的证据支持1～2 年后停用HBIG（LoE 4，n.a.）。建议进一步设立临床研究来评估此方法的安全性。

6 治疗终点

问题13：治疗期间和治疗后应监测哪些指标？

6.1 病毒学标志物

推荐意见：

（26）在治疗期间和治疗后应明确CHD 患者病毒学的应答情况（LoE 3，A，100%强共识）。

（27）在治疗期间每6 个月应进行一次HDV RNA定量检测，且在出现临床指征时也应进行检测（LoE 5，A，89%共识）。

（28）基于PEG-IFN-α 的有限治疗，应在治疗结束0、6、12 个月，及此后每年检测HDV RNA（LoE 4，A，96%强共识）。

（29）若停止BLV 治疗，应在停药0、1、3、6、12 个月，及此后每年检测HDV RNA，以监测病毒反弹的情况（LoE 4，A，93%共识）。

（30）治疗期间和治疗后，应每年检测HBsAg（LoE 3，A，85%共识）。

（31）基于PEG-IFN-α 的治疗，治疗期间应每6 个月、治疗后应每12 个月进行HBsAg 定量检测（LoE 3，B，96%强共识）。

（32）所有未接受NAs 治疗的患者，应该每6 个月检测一次HBV DNA（LoE 3，A，强共识）；若停止BLV治疗，应该增加检测HBV DNA 的频次（LoE 5，B，96%强共识）。

6.2 生化标志物

推荐意见：

（33）病毒治疗期间，只要有临床指征，就应进行肝炎活动的生化标志物（如转氨酶）、全血细胞计数以及肝功能的检查（LoE 3，A，100%强共识）。

（34）检测频率至少每3～6 个月一次，检测时间根据肝病阶段和治疗类型进行调整（LoE 3，A，100%强共识）。

（35）基于PEG-IFN-α 的有限治疗，应在结束时和至少在结束后6、12 个月，以及此后每年进行一次生化标志物检测（LoE 4，A，92%共识）。

（36）若停止BLV 治疗，应在停药时及至少在之后的1、3、6、12 个月进行生化标志物检测，或根据临床需要更频繁地进行检测（LoE 4，A，96%强共识）。

6.3 肝脏影像学

推荐意见：

（37）CHD 患者抗病毒治疗期间和治疗后，每年可进行一次肝硬度测定（LoE 5，B，100%强共识）。

6.4 组织学

推荐意见：

（38）组织学诊断将有助于临床管理，应在抗病毒治疗期间和/或治疗后对患者进行肝活检（LoE 3，A，88%共识）。

6.5 临床事件

推荐意见：

（39）应在治疗期间和治疗后监测CHD 患者肝脏相关临床事件的发生情况（LoE 3，A，100%强共识）。

7 未来治疗

近年来，随着对HDV 生命周期更多的了解，在HDV感染宿主肝细胞的过程中，发现了一些抗-HDV治疗的新靶点，如病毒进入肝细胞的转运受体牛磺胆酸钠共转运多肽，作用于L-HDAg异戊烯化的法尼基转移酶。此外，由于HBsAg 对HDV 病毒颗粒的成熟，以及在HDV进入肝细胞的过程中起重要作用，干扰HBsAg产生的新药，可能对HDV抗病毒有治疗意义。一些针对上述靶点的抗病毒新药，目前已相继进入临床研究阶段。例如，作用于HBsAg的核酸聚合物、小干扰RNA（JNJ-3989，VIR-2218、VIR-3434和RG6346）和反义寡核苷酸（bepirovirsen 和RO7062931），以及法尼基转移酶抑制剂洛那法尼和PEG-IFN-λ。更好地了解接受不同方案抗病毒治疗的HDV/HBV 患者的治疗动态，可促进丁型肝炎治疗方案的优化，选择更适合的单药或联合治疗的个体化方案。目前，直接靶向HDV 核酶活性仍然是一个重大的挑战。

利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：刘慧敏、陈文婷、李世炼、龚红梅、毛青共同翻译；刘慧敏执笔；毛青审校。