柳海燕，侯 景，刘青娥，郭志平

（丽水学院生态学院，浙江 丽水 323000）

0 引言

生物制药已成为当今世界发展最快、经济效益最显著的高新技术支柱产业之一［1-2］，是国民经济的重要组成部分，与人民群众的生命健康和生活质量等切身利益密切相关。2022 年5 月，国家发展和改革委员会印发的《 “十四五” 生物经济发展规划》明确提出：重点围绕药品、疫苗、先进诊疗技术等方向，加快发展生物医药等产业，提升原始创新能力，做大做强生物经济［3］。

随着生物医药行业的高速发展，企业对创新人才的需求越来越迫切。培养既掌握生物制药理论和生产实践技能，又具有创新药物研发思维能力的专业人才，是生物制药专业人才培养的首要任务，亦是国家对生物医药高层次创新人才的战略需求。疫苗的生产和检定是生物制药专业人才培养的核心内容之一。疫苗工程是丽水学院生物制药专业人才培养方案中的特色专业选修课程，疫苗工程实验实训是生物制药人才培养体系中重要的环节。以抗体、疫苗、蛋白类药物等为主的生物技术药物的研制和生产［4-6］，不同于传统药物的研制和生产，对生产环境、生产设备和生产材料等都有严格要求。正因为如此，很多高校虽开设生物制药、生物工程等专业，但其部分实践教学却难以开展，或者实验设置简单，与企业的培养需求相去甚远。实践教学内容缺乏代表性、不够深入，导致学生的实验技能训练与生产实践脱节，无法满足生物制药学生生产实践能力培养的需求。

自2019 年新冠疫情暴发以来，充分利用互联网开展线上教学逐渐成了当前高等院校教学的新常态［7-8］。近年来，依靠计算机虚拟仿真技术构建的虚拟仿真实践教学平台逐渐引入高等院校［9-12］，并得到广泛运用，提高了实践教学信息化水平，促进了教育教学质量的提升。虚拟仿真教学不仅拓展了实验教学内容的广度和深度，还延伸了实践教学的时间和空间。丽水学院生物制药教研团队为主动适应新技术、新产业、新经济发展，革新现有的生物制药实践教学体系，加强创新思维和实践动手能力的培养，开发建设了多个基于虚拟仿真实验技术的实验项目。目前，已有两个虚拟仿真实验项目被认定为 “浙江省高校虚拟仿真实验教学项目” 。本文详述疫苗工程综合性实验教学项目—— “甲型H1N1 流感病毒裂解疫苗的生产与检定虚拟仿真实验” 的教学背景、教学设计、建设过程和建设成效，以期为创建新工科人才培养的新模式提供理论基础和实践依据。

1 疫苗工程实践教学现状

1.1 实践教学资源与生产实际脱节

由于疫苗生产的特殊性，若设置相关实践课程，会存在设施设备不符合要求、实验操作风险高、实验周期长、成本高、操作难度大、成功率低等问题。疫苗工程现有的实践教学内容仅针对疫苗佐剂制备、含量检测等非核心内容，涉及疫苗的研制和生产等关键技术，则受限于上述因素的制约而无法开展实践教学。丽水学院生物制药专业的学情调查分析结果（图1）表明：学生普遍反映实验过于简单、缺乏创新性、趣味性不强、缺乏实训锻炼机会等。这些问题直接导致学生的实验技能训练与生产实际脱节，无法满足企业对生物制药高水平专业人才培养的需求。

图1 生物制药专业实践教学存在的主要问题

1.2 传统实践教学模式不能满足多元化的教学需求

在传统的实践教学过程中，教师将所需的实验试剂准备好，学生依据实验讲义中的实验步骤开展实验。大部分的实验都是验证性的教学实验，缺乏趣味性和创新性。学生往往很少关注实验原理和实验注意事项，在实验过程中不仅缺乏探索精神和创新意识，甚至连基本的实验原理都不清楚。传统的实践教学模式和手段越来越不能满足多元化的教学需求。使用新方法、新技术来促进实践教学，特别是融入信息化和网络化技术来推动线上教学，已经成为实践教学的普遍共识。

2 虚实互补的整体教学设计

疫苗工程的实践教学需要使用病原微生物，其实验操作具有很高的生物安全风险，对实验环境、设施设备和实验材料要求严格。虚拟仿真实验教学为疫苗工程提供了安全、可靠、低成本和高真实性的实践教学方法。本教研组以流感疫苗的生产与检验为技术背景，开发了综合性的疫苗工程实践教学项目。本着 “能实不虚、虚实结合” 的实验设计原则，本项目以虚拟仿真实验为教学主线，并在此基础上设置了4个相关的线下实体实验，与虚拟实验相互穿插，让学生在实践教学中体验到 “虚中有实，实中有虚” ，强化学习体验和教学效果。

2.1 实验原理与主要知识点

注射流感疫苗是预防和控制流感的主要措施之一。流感疫苗用于预防流行性感冒，适用于任何可能感染流感病毒的健康人，每年在流行季节前接种1 次，免疫力可持续1 年。我国目前使用3 种流感疫苗：全病毒灭活疫苗、裂解疫苗和亚单位疫苗。裂解疫苗相对于全病毒灭活疫苗和亚单位疫苗而言，具有免疫原性适中和副作用少的优势，是目前世界及我国使用最为普遍的流感疫苗［13-14］。

流感裂解疫苗是用鸡胚作为病毒生长介质生产的流感疫苗。它首先将流感病毒毒株接种于鸡胚；经培养后，收获其尿囊液，并不断传代，扩大培养，收获病毒液；然后经澄清、超滤浓缩、灭活、裂解、纯化等步骤，获得疫苗原液。在疫苗生产过程中，为控制疫苗质量，还必须对原料、中间产物和疫苗原液进行质量检定。流感疫苗生产和检定的整个实践教学项目包含了药品生产质量管理规范、禽胚疫苗的研制与生产、生物制药工程技术、生物制品分析与检验共4 个部分的知识模块，20多个相关知识点（图2），几乎涵盖了疫苗工程的所有关键技术。本项目的实训学习，能够提升学生对疫苗工程知识的综合运用能力，使学生对疫苗的研制、生产和检定形成系统性、全局性的理解。

图2 虚拟仿真实验的知识点思维导图

2.2 实践教学整体设计思路

疫苗工程实验采取虚实结合、线上线下融合的混合式教学方法（图3）开展实践教学。依托超星学习通网络教学平台和虚拟仿真实验教学平台开展线上教学。教师提前布置学习任务，学生完成线上预习任务。在教师的指导下，学生在实践教学中心进行虚拟仿真实验的首次操作。虚拟仿真实验贯穿整个实践教学过程，4个线下实体实验与虚拟实验互相穿插，同步进行。学生还可以在课后进行实验训练，巩固实验流程，最终完成虚拟实验考核和评价。

图3 疫苗工程实践教学的整体设计思路

2.3 虚拟仿真实验教学模块设计

疫苗的生产与检定虚拟仿真实验包括病毒培养、原液粗纯、成品精制和成品检定4 个学习模块（图4）。模块一，病毒培养：包含种蛋消毒、种蛋孵化、鸡胚检查、鸡胚消毒、鸡胚打孔、流感病毒接种、鸡胚封蜡、污染胚检查、冷胚处理、收获病毒等实验操作；模块二，原液粗纯：包含尿囊液澄清、超滤浓缩、离心分离、病毒灭活等实验操作；模块三，成品精制：包含甲醛去除、病毒裂解、离子交换层析、凝胶过滤层析、成品制备等实验操作；模块四，成品检定：包含血凝滴度检测、豚鼠过敏实验、异常毒性检查、灭活验证等实验操作。

图4 虚拟仿真实验的主要教学模块及其流程图

3 虚实结合的实验流程

实践教学采用集中授课和学生操作相结合的方式开展。本实验采取包括课程预习、实体操作、虚拟操作、分析讨论、在线考核等全过程的 “虚实结合” 实施流程，并将情景再现式教学、探究式教学贯穿在虚拟仿真实验教学过程中，在培养学生实践能力的同时，充分调动学生的学习兴趣和积极性。具体安排如下。

3.1 课程预习

教师发布线上学习任务，学生通过微课学习流感病毒裂解疫苗生产和检定的背景知识，了解实验目的、实验原理和实验步骤。教师在实践教学中心对虚拟仿真教学软件的基本操作进行演示，并进一步梳理讲解实验操作的注意事项。

3.2 线下实验操作

在教师的引导下，学生进行实体实验操作，完成基础生化试剂配置、种蛋的清洗与消毒、种蛋的孵化、病毒的模拟接种、蛋白质含量检测、内毒素检测、血凝滴度检测等实验，掌握疫苗生产和检定的基本实验技能。

3.3 虚拟仿真实验操作

学生登录虚拟仿真实验项目（图5），通过 “项目简介” 栏目了解该项目的主要目的和原理。每个学习模块都包含理论知识学习和实训操作单元。在开展实训操作之前，需要通过理论学习和习题考核才能进入实训操作系统。实训操作系统分为操作训练和实训考核两部分。在操作训练部分，学生将进行甲型H1N1 流感病毒裂解疫苗的生产与检定虚拟仿真实验（图6），系统会根据进度提供操作提示。学生可以多次进入系统进行强化练习。操作训练结束后，学生将登录实训考核系统进行虚拟实验操作考核，并由系统自动评定实训操作的考核成绩。

图6 虚拟仿真实验主要操作界面

3.4 分析讨论

平台具有实训操作自动评分和习题测验的功能，以便教师随时掌握学生实践操作和理论知识的掌握情况，及时给予实验指导和强化学习。在整个实训流程中，学生均可利用平台自带的在线讨论专区提问交流，通过线上交流互动，拓展了生生间、师生间的交流方式，这有助于共性问题的解答。

3.5 在线考核

实验结束后，学生在线提交实验报告，教师在后台进行评分。教师根据实验报告的成绩评价学生的学习情况，并综合实验操作成绩、实验报告、在线考试评分、预习评价等评分项，完成学生课程考核。若成绩不理想，学生在课后还能在仿真情境中进行多次模拟实验，加深实验印象，获得知识和技能，提升学习效果。

4 实践教学成效与评价

本项目利用虚拟仿真技术，以最典型的流感病毒裂解疫苗的生产为例，建设疫苗工程虚拟仿真实践训练实验室，模拟流感疫苗的生产和检定流程。学生通过使用虚拟教学软件，置身于逼真的虚拟生产车间，了解和实践流感疫苗的基本生产流程、工业设备的操作管理，完成了从书本上的理论知识向生产实践的转化。教学团队通过虚拟仿真实践训练实验室的教学补充，使学生了解到疫苗生产的流程细节，也激发了学生学习疫苗工程理论知识的兴趣，让他们明白学有所用，为培养学生的自主学习能动性和创新实践能力提供了有利条件。

在实践课程结束后，教学团队对生物制药两个年级的学生发布了课程调查问卷，总共回收到72 份有效问卷，获得了选课学生对课程的评价反馈（主要调查结果详见表1）。采用 “虚实结合” 混合式实践教学方法后，83.33%的学生认为实验有助于加强对疫苗工程技术的理解，94.44%的学生认为实践教学内容全面、具有代表性，这与改革前近60%的学生认为 “实践教学与理论课程不相关” 形成鲜明对比。调查结果表明：大部分学生认可虚拟仿真实验有助于提高实践教学水平，赞成这种 “虚实结合” 的教学形式。虚拟仿真实验呈现出广泛的优势，但作为学生来讲，他们体验最深刻的还是切切实实地提升了学习效率，促进了理论知识的内化。

表1 对实践教学内容及教学方式的支持度

为了考量 “虚实结合” 混合式实践教学的效果，通过调查问卷对课改前后两个年级学生的学习情况进行对比研究，按图示（图7）6 个维度让学生对本课程的能力提升按1～5 进行等级评价。调查结果表明，实施混合式教学后学生在6个维度的高阶学习能力都有一定提升，特别是学习兴趣、自主学习和创新思维能力提高效果显著。虚拟仿真实验通过虚实结合的混合式教学模式开展实验教学，不仅节省了实验操作的时间和成本，还激发了学生实验操作的主观能动性，显著提高了教学质量和教学效率。

图7 “虚实结合” 混合式实践教学改革的问卷调查分析

5 结语

随着生物制药技术水平的不断提高，对专业人才实践教学的要求也越来越高，很多高校由于缺乏相应的实践实训教学条件而难以开展有针对性的实践教学，从而导致生物制药专业人才的培养越来越不能满足企业的实际需求。虚拟仿真实验教学借助计算机虚拟仿真技术，有效解决了实验开展过程中实验材料获取困难、实验设施设备无法满足实验要求、实验周期长、过程繁琐、教学成本高等问题［15-17］。本着 “虚实结合，能实不虚” 原则，学生通过本实验能在短时间内独立完成流感病毒培养、收获、灭活、裂解、纯化和检定整个流程的实际操作，系统掌握流感病毒裂解疫苗的工艺流程和检定方法。虚实结合的综合性实践教学模式，利用虚拟仿真实验的技术优势，让学生在虚拟情境中安全、高效地开展实验，同时穿插线下实体实验，使实践教学更加深入且生动，有效拓宽了学生的专业视野，提升了创新能力和实践技能，相信必将成为高校实践教学的新趋势。