陈 娟，徐东紫，张 婷，潘黎姿，严 舒，欧阳昭连

（中国医学科学院医学信息研究所，北京 100020）

合成生物学主要依赖人工合成DNA 技术，通过对基因组的修改和重组来构建人工生物系统，从而用于具体医学领域［1-2］。该技术在制药领域的应用，不仅加速了药物研发过程，还能提高药物产量、改善产品质量，为药物产业的可持续发展提供更好的解决方案［1，3］。随着生物技术的快速发展，合成生物技术已成为现代药物研发的重要手段［4］。合作对于合成生物学的发展至关重要。首先，研究人员可通过合作共享知识和资源推动科学研究进展；其次，合作能加快药物开发过程，提高研发效率；再次，合作还有助于推动药物研发和生产的可持续性，为未来的药物研发和生产提供更好的解决方案［5-6］。随着药物合成生物学领域在全球范围内的科研合作的逐渐深入，部分国家和机构在该领域的重要性逐渐凸显［7］。了解该领域的科研合作现状，有助于政策制订者更好地进行战略规划和资源配置，也有助于研究者识别合作机会和应对挑战，促进科研交流［8-9］。本研究旨在客观分析药物合成生物学领域的科研合作现状及趋势，识别重要发文国家、机构和学者，了解其在合作网络中发挥的作用，以期为政策制订者和科研人员提供决策依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索策略

科研合作分析通常依赖论文合著数据，与其他数据类型相比，使用此类数据的优点为可轻松分析大规模数据集并获得稳健结果［8，10］。本研究中通过检索Web of Science数据库获取数据，检索时间为2023年6月29 日，仅纳入article或review类文献。首先，通过主题词检索方式检索标题、摘要或关键词中含有“synthetic biolog*”的论文，接着通过期刊检索方式补充合成生物学专业期刊ACS Synthetic Biology发表的论文，由此获得合成生物学论文集。在此基础上，筛选药物合成方向的论文，包括标题、摘要、关键词中含有“drug*”或“Pharmac*”，以及研究方向属Pharmacology&Pharmacy的论文。

1.2 方法

分析全球（总体）及各国在药物合成生物学领域发表论文数量的变化趋势；绘制国家合作网络，并计算各国在合作网络中的度（文中体现为合作对象数）、加权度（文中体现为合作总次数）、接近中心性（概率）、中介中心性（概率）、聚类系数，进而通过优劣解距离（TOPSIS）法综合评估各国在合作网络中的重要性，因聚类系数为低优指标，分析时通过“1 - 聚类系数”进行正向转换；绘制机构合作网络，同样计算上述指标，并通过TOPSIS 法评估各机构在合作网络中的重要性（由于机构数量众多，仅纳入发文量排前名45 的机构）；综合考虑中介中心性和聚类系数以分析该领域领先机构的合作偏好（前者反映节点在网络中所处位置的优势，具有高中介中心性的机构常为控制信息流的关键点；后者反映某节点邻居节点间链接的紧密程度，机构邻居节点之间无任何联系，则其聚类系数达到最小值0，反之，当节点间完全相连时，聚类系数达最大值1［11］）；通过通信作者论文数量识别该领域的领先研究团队。

2 结果

2.1 全球与各国发文量趋势

共检索到全球范围内该领域论文1 968 篇，其中2013 年至今（截至检索时）有1 777 篇（90.29%）。各国发文总量以美国和中国为第一梯队（均超过500篇），英国和德国为第二梯队（均为100～200 篇），其他国家则均不足100篇，详见图1（仅列出排名前20者，图2、图3 B、表1、图4 B 同）。过去10 年间，全球该领域发文量复合增长率达14.57%，中国的年复合增长率（31.80%）远超美国（6.24%），详见图2。得益于此，中国该领域发文量从2020年起已连续3年高于美国。

表1 各国在科研合作网络中的重要性评估结果Tab.1 Results of importance assessment of countries in scientific research collaboration network

图1 各国发文量分布Fig.1 Distribution of quantity of publications in each country

图2 各国近10年发文量变化趋势Fig.2 Change trend of the quantity of publications in each country in the past 10 years

A.网络图 B.和弦图图3 国家之间科研合作情况A.Network B.Chord diagramFig.3 Scientific research collaboration among countries

A.网络图 B.和弦图图4 机构之间科研合作情况A.Network B.Chord diagramFig.4 Scientific research collaboration among institutes

2.2 国际合作中的重要性

不同国家：该领域的国家之间合作网络图见图3 A（仅展示次数≥5次的国家之间的合作），国家在国际合作网络中的重要性评估指标见表1。美国的合作对象数量最多且合作总次数最多，多个重要性评估指标居全球之首，为第一梯队的全球国际合作中心。中国、英国和德国的合作对象数量均与美国接近或相等，合作总次数和TOPSIS 综合评分均低于美国，但远高于其他国家，是全球第二梯队的合作中心。其他国家在国际合作中占次要位置。国家之间合作的和弦图见图3 B（按发文量顺时针排列，图4 B同），以美中两国之间的合作最多（65次），美国的其他主要合作对象还包括德国（23次）和英国（22次），中国的其他主要合作对象还包括英国（17次）；英国主要与美国（22次）、中国（17次）、德国（13次）合作；德国主要与美国（23次）、英国（13次）、法国（10次）合作。

不同机构：发文机构之间的合作网络图见图4 A，重要性评估结果见表2。丹麦技术大学、中国科学院、加州大学伯克利分校、哈佛大学、麻省理工学院的合作对象数量（≥10个）和合作次数（＞20次）均较多，在合作网络中的重要性（TOPSIS评分）排全球前5。机构之间合作的和弦图见图4 B，中国科学院既与上海交通大学、天津大学、中国医学科学院、北京化工大学等国内高校合作，也与丹麦技术大学、加州大学圣迭戈分校等国际机构合作，发挥着连接国内外机构的桥梁作用。类似的还有国外的丹麦技术大学，其合作对象包括加州大学伯克利分校、加州大学圣迭戈分校、中国科学院、武汉大学、爱丁堡大学等多国机构。巴塞尔大学与瑞士联邦理工学院、麻省理工学院与哈佛大学的合作次数分别达16次和12次，属领域内合作密切的机构。

表2 各机构在科研合作网络中的重要性评估结果Tab.2 Results of importance assessment of institutes in scientific research collaboration network

2.3 机构合作偏好

结果见图5（仅展示发文量排名前10的机构）。可见，机构合作偏好可分为明显不同的3类。第一类以中国科学院和丹麦技术大学为代表，聚类系数较低而中介中心性较高，这类节点在网络中充当重要桥梁，其合作者既有各自国内机构，也有国际一流机构；第二类以麻省理工学院、江南大学、哈佛大学和加州大学伯克利分校为代表，聚类系数低而中介中心性相对中等，其可能是小范围合作领域的中心。第三类以瑞士联邦理工学院、上海交通大学、天津大学和伊利诺伊大学为代表，聚类系数较高而中介中心性很低，在合作网络中倾向于普通节点。

图5 机构合作偏好分布Fig.5 Distribution of institutional collaboration preference

2.4 代表性团队（通信作者）

全球共23名研究者作为通信作者（23个团队，见表3）的论文数量≥5篇，其中美国8人，中国5人，英国、加拿大、德国各2 人，瑞士、韩国、比利时、瑞典各1 人。发文量排名前3 的通信作者（团队）分别发文24，14，10 篇，研究方向分别为工程化哺乳动物细胞涉及和合成基因电路的组装［12-13］，利用合成生物学、机器学习和实验室自动化工具生产新的蛋白质［14-15］，以及开发用于编程信息处理和控制生命系统的模块化遗传平台［16-17］。

表3 发文量较多的通信作者（团队）Tab.3 Corresponding authors（teams）with large quantity of publications

3 讨论

药物合成生物学领域在过去十余年间经历了快速发展，发文数量的快速增多表明该领域在科学界的重要性不断提升。这种增长趋势可能是技术进步与研究投入增加的双重推动结果，同时也反映出该领域在解决药物合成挑战方面可能取得了较大进展。

国家层面，美国和中国是领域内活跃度排名前2的国家，均与多国建立了广泛的合作关系，且两国之间的合作频率最高，可能反映了两国在此领域的领先地位，且互补性较强，合作机会较多［18-19］。我国的发文量增长迅速，这显示出我国在该领域科研实力的快速提升，这种增长可能得益于我国政府对该领域科学研究的重视和支持。自2018年启动国家重点研发计划“合成生物学”重点专项以来，我国在染色体合成、生物底盘构建、基因编辑、生物元件工程等方面取得了一系列成果，这些基础成果对于推动药物合成生物学的发展至关重要［20-21］。

机构层面，不同机构的合作偏好和地位存在一定差异。中国科学院和丹麦技术大学作为连接国内外研究机构的重要桥梁，促进了全球范围内的知识交流和合作［11］。麻省理工学院、江南大学、哈佛大学和加州大学伯克利分校等机构则在各自小圈子中发挥重要作用［11］。瑞士联邦理工学院、上海交通大学、天津大学和伊利诺伊大学等机构开展的合作则相对较少。对于单个机构，与重要机构建立合作关系是扩大自身学术声誉的机会，因重要机构通常是该研究领域的“领头羊”，且已积累了丰富的资源和成果，与其合作往往意味着更多的成果产出和更高的研究质量［22］。但机构间的激烈竞争使其关系变得更复杂，其合作偏好可能受机构的研究方向、资源、地理位置、行业地位等因素的多重影响［11］。

团队层面，排名靠前通信作者（团队）在哺乳动物细胞工程、合成基因电路、编程信息处理等方面作出了重要贡献，推动了领域的发展［12-17］。我国有5个通信作者（团队）较有代表性，其中天津大学赵广荣团队擅长用碱基合成了非天然序列、基因、蛋白等生物元件和功能模块［23］；首都医科大学高伟团队利用合成生物学技术成功合成了抗癌药物紫杉醇［24-25］；北京理工大学李春团队擅长从酶、工程菌和菌群3个层面将抗逆特性植入生物转化系统［26］；中国科学院天津工业生物技术研究所江会锋团队主要从原子水平研究蛋白质进化的基本原理，设计新的生物合成路径，提高酵母细胞工厂的生产能力［27-28］；江南大学周景文团队主要从事合成生物学强化微生物合成植物天然产物相关研究［29-30］。

但本研究也有局限性。首先，虽然考虑到在样本大小、分析效率和结果方面的稳健性，科学出版物已成为科研合作分析的最佳数据来源，在既往研究中得到了广泛使用［8，31］，但本研究中所用数据的来源仅限于科学出版物，可能导致一些不以合作发文为产出结果的合作形式被忽略。未来可通过分析其他数据来源（如共同申请的专利、共同组织的会议、合作开展的临床试验和共同撰写的指南）来支撑科学出版物的分析结果。其次，合成生物学涉及的技术手段众多，且学界对其技术范畴尚无清晰的界定，因此，本研究中采用精确检索方式获取数据集，可能导致一部分文献被排除在外，但考虑到本研究是从宏观层面进行分析，可认为该局限性对研究结果无明显影响。

药物合成生物学领域在过去10 余年间快速发展，美国和中国研究较活跃。美国是全球合作网络的中心，中国发文量增速远超其他国家，反映了中国在药物合成生物学研究方面的快速崛起，英国和德国也是国际合作的重要参与者。中国科学院和丹麦技术大学作为连接国内外研究机构的重要桥梁，促进了全球范围内的知识交流和合作。麻省理工学院、江南大学、哈佛大学、加州大学伯克利分校等机构则是各自小范围研究领域的中心。瑞士联邦理工学院、上海交通大学、天津大学、伊利诺伊大学等机构更倾向于在合作网络中作为普通节点存在。瑞士联邦理工学院的FUSSENEGGER教授、美国伊利诺伊大学的ZHAO教授和斯坦福大学的SMOLKE教授在该领域的研究成果突出，中国学者也积累了一定的研究成果。