曹会波 周彩彩 吴杰 郭立民 高洁 钱冬梅 王军 张宇 黄蕾 徐婷 丁丽李圣平 张国平 张利红 盛宝军 胡家龙

痛风性关节炎是由于长期高尿酸血症致使尿酸盐逐渐沉积于关节囊、滑囊、软骨、骨质等组织中引发关节炎症及病损的一类综合性代谢障碍疾病［1］。根据发病的程度将疾病分为急性期、间歇期、慢性期, 其临床表现均有不同。急性期呈现关节红肿热痛, 撕裂样、刀割样剧痛；慢性期患者存在炎症反复发作, 关节处易赘生多发结节, 甚至溃破, 破坏骨质出现行动障碍, 两者均可引发痛风性肾病、糖尿病、高血压等诸多疾病［2］。相关研究表明痛风性关节炎的患病率正在逐年上升, 就性别而言, 其中男性患病率高于女性；就区域而言, 农村地区高于城市地区, 沿海地区高于内陆地区, 内陆高山地区高于其他地区［3,4］。近些年, 人民生活物质水平逐年提升, 营养物质的摄入整体偏于富集, 痛风性关节炎的患病人群呈年轻化趋向。中国高尿酸血症(HUA)的总体患病率为13.3%, 且痛风性关节炎还与心血管类疾病、糖代谢类疾病和慢性肾病等患病率呈正相关性［5,6］。目前西医主要治疗为止痛药加激素, 胃肠道反应等副作用比较大。中医药具有简、验、便、廉的优势, 对痛风性关节炎疾病认识深刻, 实践经验丰富, 方药多样, 疗效显著。作者以四妙散加味内服联合黄药膏外用配合西医治疗急性痛风性关节炎效果颇佳, 现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2021 年3 月～2022 年6 月于参研单位住院的84 例急性痛风性关节炎患者为研究对象,随机分为观察组及对照组, 各42 例。观察组男32 例,女10 例；年龄20～70 岁, 平均年龄42 岁；病变部位：第1 跖趾关节20 例, 足踝关节12 例, 其他关节10 例。对照组男30 例, 女12 例；年龄28～68 岁, 平均年龄44 岁；病变部位：第1 跖趾关节21 例, 足踝关节13 例,其他关节8 例。两组患者的性别、年龄、病变部位等一般资料比较, 差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。

1.2 诊断、纳入及排除标准

1.2.1 诊断标准 西医诊断标准：中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)［7］。中医诊疗标准：痹证(热痹),证型：湿热瘀毒［8］。

1.2.2 纳入标准 ①首次发作痛风性关节炎或慢性痛风急性发作期关节炎；②年龄18～70 岁；③入组前1 个月未参加其他干预性的临床研究；④自愿配合观察完成随访问答。

1.2.3 排除标准 ①类风湿性关节炎等其他类型关节炎；②年龄<18 岁或>70 岁；③入组前1 个月有参加其他干预性的临床研究；④未完成疗程, 或中途失访者；⑤认知功能障碍者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 给予西药常规治疗。给予患者生活方式干预, 足量非甾体抗炎药、糖皮质激素、碱化尿液、胃黏膜保护剂等。14 d 为1 个疗程, 治疗1 个疗程。

1.3.2 观察组 在西药常规治疗的基础上加四妙散加味内服联合自制黄药膏外用。四妙散基础方：炒苍术18 g, 炒黄柏15 g, 生薏苡仁30 g, 川牛膝30 g, 金银花18 g, 酒乌梢蛇12 g。上肢肿痛加羌活、姜黄各12 g；下肢肿痛加独活12 g、木瓜30 g；多关节红肿热痛明显者加忍冬藤30 g、赤芍15 g、白芍30 g、生甘草5 g。水煎服, 1 剂/d。外用自制黄药膏组成：黄连、土茯苓各12 g, 蜂蜡8 g, 冰片2 g, 制合成软膏, 2 g/次, 外涂患处, 4～6 h 给药1 次。14 d 为1 个疗程, 治疗1 个疗程。

1.4 观察指标及判定标准

1.4.1 比较两组治疗效果 参照《中医病证诊断疗效标准》［9］, 结合中医证候积分, 综合疗效评定。治愈：症状消失, 70%≤中医证候积分减少<90%, 实验室指标正常；好转：关节肿痛症状消减, 30%≤中医证候积分减少<70%, 实验室指标改善；未愈：症状未减轻,中医证候积分症状减少<30%, 实验室指标检查无改善。总好转率=(治愈+好转)/总例数×100%。

1.4.2 比较两组治疗前后的中医证候积分 轻度：中医证候积分≤11 分；中度：中医证候积分12～21 分；重度：中医证候积分≥22 分。积分越低, 病情越轻。

1.4.3 比较两组不良反应发生情况 不良反应包括头痛、恶心、腹泻、失眠、呕吐。

1.5 统计学方法 采用SPSS25.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示, 采用t 检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较 观察组患者的总好转率高于对照组, 差异具有统计学意义 (P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗效果比较(n, %)

2.2 两组治疗前后的中医证候积分比较 治疗前, 两组中医证候积分比较, 差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后, 两组中医证候积分均低于本组治疗前, 且观察组的中医证候积分(4.53±1.17)分低于对照组的(8.80±1.79)分, 差异具有统计学意义 (P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后的中医证候积分比较( ±s, 分)

表2 两组治疗前后的中医证候积分比较( ±s, 分)

注：与本组治疗前比较, aP<0.05；与对照组治疗后比较, bP<0.05

组别 例数 治疗前 治疗后对照组 42 29.27±1.66 8.80±1.79a观察组 42 29.83±1.67 4.53±1.17ab t 1.541 12.941 P 0.127 0.000

2.3 两组不良反应发生情况比较 观察组不良反应发生率为19.05%, 低于对照组的42.86%, 差异具有统计学意义 (P<0.05)。见表3。

表3 两组不良反应发生情况比较(n, %)

3 讨论

目前痛风性关节炎的病因尚未完全阐明, 多数学者认为是由于长期嘌呤代谢障碍、血尿酸增高引起。单钠尿酸盐 (monosodium urate, MSU) 晶体沉积于关节内同局部微环境相互作用使得固有免疫的巨噬细胞(macrophages, mΦ)被激活, mΦ 倾向于表达M1 促炎表型CD86释放中性粒细胞活化及趋化因子等诱导关节间隙发生炎症反应［10］。MSU 可激活NOD 样受体蛋白3(NLRP3)炎性小体, 通过NLRP3 炎症通路激活半胱氨酸蛋白酶-1(caspase-1)产生白细胞介素-1β(IL-1β)炎性因子［11］, 从而使得NLRP3 在痛风性关节炎中起到致炎作用, 患者则出现红、肿、热、痛关节类病变。过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)［12］作为核转录因子可高表达于多种免疫活性细胞, 促进肝X 受体-α(liver Xreceptors-α, LXR-α)和三磷酸腺苷(ATP)结合盒转运体A1/G1(ATP-binding cassette transporter A1/G1, ABCA1/G1)表达, 抑制MSU 诱导的炎性介质释放起到缓解痛风性关节炎关节炎症反应。Toll 样受体(TLR)/ 髓样分化因子88(MyD88)信号通路［13］在痛风性关节炎发生进展中起到一定作用, 通路中核因子κB(NF-κB)被活化则启动相关转录因子,促进炎症因子发挥炎症反应。而急性期MSU 可激活TLR, 使MyD88 的C 端与TLR 形成复合物, 进而促使NF-κB 激活。痛风性关节炎急性期西医多予以抗炎止痛处理, 缓解期多口服促进尿酸排泄的药物或抑制尿酸生成的药物, 能取得较好的效果, 但也存在病情反复的情况。该疾病易反复, 时常会在急性期和缓解期交替发作形成慢性状态。而且病变的关节部位会出现不同程度的损伤, 影响着患者的日常生活, 相关机制的研究有利新药物的开发和研究。

痛风性关节炎属于中医的“痹证”、“痛痹”、“历节”、“白虎历节”范畴, 与湿热、血瘀、痰湿密切相关, 多因先天禀赋不足或饮食不节, 致脾气不足, 脾失健运, 运化失司, 四肢筋脉关节失于濡养, 易受风寒湿邪气侵扰, 湿浊内生, 郁久化热化瘀, 湿热毒浊瘀血流注关节, 气血闭阻, 伏而发病［14］。痛风性关节炎多以血热为本, 感受风寒湿邪为标, 属本虚标实之证, 可立清热利湿之法, 以缓解其病症。四妙散是常有的清热利湿方剂, 该方［15］出自清代张秉成著的《成方便读》,是在朱丹溪二妙散(苍术、黄柏)的基础上加薏苡仁、牛膝而成。本研究所谓四妙散加味是四妙散基础上再加上金银花、乌梢蛇。方中苍术健脾、燥湿, 黄柏清热燥湿, 泻火解毒共为君药；川牛膝活血化瘀, 薏苡仁利湿渗水、健脾止泻共为臣药；金银花清热解毒, 酒乌梢蛇通经络、透关节共为佐药, 并随证加羌活、独活、忍冬藤等为使药。全方共奏清热解毒、燥湿活血、通络消肿之效。加上外涂黄药膏直达病所, 内外结合, 迅速缓解病变处红肿热痛症状, 收效虽捷, 理在其中。

苍术主要含有糖苷类、挥发油类、有机酸类等多种化学成分, 在抗炎、调节免疫、抗氧化等方面均有明显疗效［16］。有研究发现苍术［17］可有效降低雨蛙肽引起的细胞内葡萄糖调节蛋白78(GRP78)的表达, 调控NF-κB 核转移, 起到抗炎作用。林浩等［18］通过黄柏不同炮制方法前后比较大鼠关节炎变化情况发现,黄柏生品、盐炒、酒制、炭化均可有效改善大鼠关节炎,但酒制效果较为明显。这可能因经酒制后黄柏的抗炎物质能有效清除氧自由基, 发挥较强的抗痛风性关节炎作用［19］。莫美玲等［20］通过数据分析发现“薏苡仁-苍术”对于痛风性关节炎的作用靶点近1572 个, 多集中在晚期搪基化终产物及其受体(AGE-RAGE)、白细胞介素-17(IL-17)、TLR 信号通路, 通过调节炎症反应、免疫机制发挥“异病同治”作用。岳静等［21］研究发现薏苡仁中的蛋白和挥发油成分可有效缓解大鼠足的肿胀和疼痛, 具体的机制则有待深入研究。张明发等［22］研究表明薏苡仁素可抑制前列腺素、一氧化氮和相关炎症因子, 缓解疼痛和炎症反应。刘双晶等［23］通过高效液相色谱-质谱联合的代谢组学技术探讨牛膝在治疗关节炎方面的机制, 最终在大鼠的尿液和血清中筛选了28 个相关的生物标志物。

徐丹等［24］运用加味四妙汤联合双氯芬酸钠治疗湿热痹阻型痛风性关节炎, 研究显示, 结合组的总有效率显著高于西药组, 且尿酸和C 反应蛋白改善较为明显。林伯龙［25］对痛风性关节炎患者采用四妙散加减联合熏洗治疗, 对照组采用常规治疗, 观察组在对照组基础上加用熏洗。通过随机分组比较发现, 中药熏洗可促进机体微循环, 在改善新陈代谢同时减少炎症产物堆积, 观察组的症状改善情况明显优于对照组, 说明加味四妙散熏洗对痛风性关节炎有明确的预防和治疗作用。郭鸿玲等［26］对急性期和间歇期患者进行中、西医临床研究, 结果显示, 治疗组疼痛缓解时间明显缩短, 且尿酸改善较快, 总有效率高于对照组。邱淑玲等［27］运用四妙散加减联合布洛芬治疗痛风性关节炎,治疗前后10 d 比较发现, 治疗组在改善患者临床肿痛症状方面较为明显, 且血尿酸水平下降。宋蕾［28］临床运用四妙散发现可以通过改善高尿酸血症状态, 从而缓解痛风性关节炎的关节肿胀程度。彭静怡等［29］研究发现, 四妙散可通过抑制Janus 激酶2/信号转导子与激活转录子3(JAK2/STAT3)通路释放炎症因子来降低破骨细胞的分化。

综上所述, 四妙散加味联合外用自制黄药膏可显著改善急性痛风性关节炎疗效, 较单纯西药有明显优势, 且不良反应发生发率低, 显示了减毒增效的作用,有良好的社会和经济效益, 值得临床进一步推广应用。