朱恩怡,张三泉,张锡宝

银屑病是一种慢性、复发性、炎症性疾病,斑块状银屑病是其中最常见的一种类型,其发病主要由体内的Th1/Th17细胞驱动。随着对斑块状银屑病发病机制研究的不断深入,靶向其关键致病信号通路上细胞因子的生物制剂正逐渐成为重度斑块状银屑病的首选治疗方案之一,并显示出十分优良的疗效。目前国内外已获批的用于治疗斑块状银屑病的生物制剂主要有TNF-α抑制剂(阿达木单抗、依那西普单抗、英夫利昔单抗、赛妥珠单抗等)、IL-12/23抑制剂(乌司奴单抗)、IL-23抑制剂(古塞奇尤单抗、替拉珠单抗等)、IL-17A抑制剂(司库奇尤单抗、依奇珠单抗)及IL-17A受体抑制剂(布罗利尤单抗)等。然而随着生物制剂在银屑病治疗中的广泛应用,不断有学者发现部分银屑病患者在使用生物制剂治疗后出现了湿疹、特应性皮炎或荨麻疹等疾病［1-3］。按免疫学的观点:Th1与Th2型免疫反应通常是相互拮抗的,即以Th1型炎症为主的银屑病与Th2型炎症为主的湿疹、特应性皮炎、荨麻疹等疾病通常不会在同一个患者身上出现［4-5］。银屑病生物制剂治疗后出现湿疹、特应性皮炎、荨麻疹等疾病这一现象称为“免疫表型转换”。关于“免疫表型转换”的机制目前尚未完全明确,本文就近十年国内外有关“免疫表型转换”的机制进行阐述。

1 遗传易感性

过去大多数遗传学研究认为银屑病与特应性皮炎、湿疹、荨麻疹等Th2型炎症性疾病是一对“相互对立”的疾病,它们分属于不同的疾病谱,具有对立的发病机制和相反的等位基因［4-5］,因此通常不会在同一患者身上同时出现。然而近年来研究发现,这两类“对立”的疾病具有共同的致病基因。Zhou等［6］发现银屑病和特应性皮炎的小鼠模型均表达高水平的CXCL8、STAT1、MMP9和PTPRC基因。丝聚蛋白基因与皮肤屏障功能有关,是特应性皮炎的易感基因［7］,另一项研究发现丝聚蛋白基因突变也与银屑病相关［8］。一项全基因组关联研究发现rs192705221和rs72925168基因位点与银屑病生物制剂治疗后出现矛盾性湿疹相关［9］。随着研究的不断深入,我们逐渐认识到银屑病与Th2型炎症性疾病并非是完全“对立”的两类疾病,生物制剂治疗银屑病后发生湿疹、特应性皮炎的患者可能具有两种疾病的易感基因,当其中一种疾病被抑制时,另一种疾病表型的抑制就被解除并表现出来［9］。

2 免疫失衡

2.1Th1/Th2免疫失衡 Th1和Th2细胞是Th细胞分化的两极,它们可相互抑制彼此的激活和增殖,并表达不同的细胞因子［10］。银屑病与湿疹、特应性皮炎、荨麻疹等都是Th1/Th2细胞免疫失衡引起的疾病,其中Th1细胞及其下游细胞因子在银屑病的发病中起关键作用,Th2细胞及其相关细胞因子则在湿疹、特应性皮炎的发病中作用更突出［11］。目前国内外已有多个关于“斑块状银屑病生物制剂治疗后出现湿疹、特应性皮炎或荨麻疹”的病例报告［1-3,12］,其发生率为0.8%～12.1%不等［13］,各种类型的生物制剂均有涉及,其中报道较多的是TNF-α抑制剂和IL-17A抑制剂使用后相关的湿疹、特应性皮炎。TNF-α抑制剂是第一个用于治疗斑块状银屑病的生物制剂,其相关性皮肤不良反应已被广泛研究。Quaglino等［14］发现银屑病患者在使用依那西普单抗治疗后Th1/Th17细胞亚群显著下调,而Th2细胞亚群显著上调。血清嗜酸性粒细胞及IgE升高是Th2型炎症性疾病的特征之一,研究发现银屑病患者使用生物制剂治疗可导致血清嗜酸性粒细胞及IgE升高［2,15］。Chicharro等［16］报道了1例斑块状银屑病的患者使用司库奇尤单抗治疗后出现湿疹,皮损处检测到高水平的IL-4、IL-5及IL-13等Th2型细胞因子。IL-23抑制剂可阻断其下游的Th17信号通路,发挥部分IL-17抑制作用［17］,但其引起湿疹、特应性皮炎的报道较少,可能是由于该类药物获批用于治疗银屑病的时间较短。大多数学者都认为斑块状银屑病生物制剂治疗后出现湿疹、特应性皮炎的机制与Th1/Th2免疫失衡有关［1,2,12-13,16］。当使用生物制剂治疗银屑病时,Th1通路上的细胞因子受到抑制,Th1细胞介导的免疫反应被阻断并处于较低水平,这时原本占优势的Th1细胞对Th2细胞的抑制减弱,Th2细胞活化增加并逐渐处于优势,使得机体内的免疫平衡逐渐向Th2方向倾斜,进而导致Th2细胞介导的疾病如湿疹、特应性皮炎、荨麻疹等发生［1,10,16］。各种类型的生物制剂引起Th1/Th2免疫失衡的具体机制尚未完全清楚,有待进一步研究。此外,银屑病患者的特应性病史是其使用生物制剂治疗后出现湿疹、特应性皮炎的唯一已知危险因素［16］。Esmailzadeh等［18］对92例患者进行了大约1.5年的前瞻性研究,发现有特应性病史的患者在使用英夫利昔单抗治疗后发生湿疹的可能性是对照组的3.6倍。具有特应性病史的患者其基线Th2细胞水平很可能较没有特应性病史者更高,因此在使用生物制剂治疗后Th2型免疫更容易获得优势,导致相关疾病的发生。

2.2IL-17亚型之间失衡 除了Th1/Th2免疫失衡,IL-17亚型之间的失衡也可能会导致“免疫表型转换”的发生［13,19］。与Th17细胞产生的IL-17A和IL-17F不同,IL-17C是一种主要由角质形成细胞产生的细胞因子,它在特应性皮炎中过表达［20］;MOR106是一种靶向IL-17C的抗体,Vandeghinste等［21］使用MOR106成功减轻了小鼠模型中特应性皮炎的进展。这些均表明IL-17C与特应性皮炎的发病有关。而治疗斑块状银屑病的IL-17A抑制剂,在阻断IL-17A的同时可能会导致其他IL-17亚型,如IL-17C的过表达,从而促使特应性皮炎的发生［19］。布罗利尤单抗是IL-17受体抑制剂,能同时抑制IL-17A、IL-17C、IL-17E、IL-17F和IL-17A/F［22］,由于其同时拮抗IL-17A和IL-17C的作用,因此,布罗利尤单抗被认为对银屑病和湿疹、特应性皮炎均有治疗效果,有报道布罗利尤单抗成功治疗银屑病合并湿疹的患者［23］,但也有报道布罗利尤单抗治疗银屑病患者出现湿疹［24］,其机制尚未清楚,有待进一步研究。

3 皮肤局部微生物感染

湿疹、特应性皮炎普遍存在金黄色葡萄球菌的皮肤定植［25］,其丝氨酸蛋白酶可导致皮肤屏障破坏,并参与湿疹、特应性皮炎中Th2型炎症的发展,因此金黄色葡萄球菌被认为是湿疹、特应性皮炎发病过程的关键因素［26］。Munera-Campos等［27］报道1例斑块状银屑病的患者使用依奇珠单抗治疗后出现湿疹,皮损处培养出金黄色葡萄球菌。Hattori 等［28］对1例银屑病使用IL-17抑制剂治疗后出现特应性皮炎的患者进行皮肤微生物种群分析,结果发现在IL-17抑制剂治疗后皮肤微生物种群的组成发生显著的变化,参与特应性皮炎发病的葡萄球菌、链球菌和棒状杆菌数量增加。

IL-17作为银屑病发病过程的关键细胞因子,同时也是一种保护性因素,它可以促进角质形成细胞来源的抗菌肽的表达,对抵御真菌和细菌感染具有重要作用［29］,并且IL-17A具有维持和保护皮肤屏障的作用［30］。IL-17抑制剂阻断IL-17,抑制抗菌肽的表达,使得皮肤屏障功能下降,从而增加包括金黄色葡萄球菌在内的细菌感染风险,提高湿疹、特应性皮炎的发病风险。

4 生物制剂特定的分子结构

研究发现用于治疗斑块状银屑病的TNF-α抑制剂中,与阿达木单抗及依那西普单抗相比,英夫利昔单抗报道的用药相关性湿疹更多［31-32］。Dumont-Berset等［31］报道了1例使用英夫利昔单抗后出现湿疹的患者,在换用依那西普单抗后却没有再发湿疹。同属TNF-α抑制剂,理论上二者具有相同的作用机制,引起湿疹等不良反应的情况也应该相仿。依那西普单抗和阿达木单抗是全人源单克隆抗体,而英夫利昔单抗是一种人-鼠嵌合性单克隆抗体,后者可能更容易引起机体的免疫反应过度,加重免疫失衡并引发湿疹。Caldarola等［19］同样发现了一些患者在使用某种IL-17A抑制剂治疗银屑病后出现湿疹,但换用另一种IL-17A抑制剂治疗后却没有再发湿疹。银屑病生物制剂治疗后出现湿疹/特应性皮炎的情况是否与生物制剂的特定分子结构相关尚无明确定论,仍需进一步研究探索。

5 结语

斑块状银屑病生物制剂治疗后出现Th2型免疫表型转换的机制目前尚未完全明确,可能与遗传易感性、Th1/Th2免疫失衡、IL-17A抑制导致IL-17C过表达、抗菌肽表达下降导致金黄色葡萄球菌感染、皮肤屏障功能破坏、某些生物制剂特定的分子结构等均相关。斑块状银屑病使用生物制剂治疗后出现Th2型免疫表型转换将对银屑病管理造成显著不良影响,在临床工作中医生应尽可能了解哪些患者在使用生物制剂后发生相关性湿疹、特应性皮炎、荨麻疹的风险较高,并为其选择最佳的治疗方案,尽量避免或减少Th2型免疫表型转换的发生,以及尽早识别并进行相对应的治疗。