高光仁, 冯连荣, 李 毅, 王佳傲, 张倩玉, 张 军

沧州市中心医院1.心血管内科;2.神经内科,河北 沧州 061000;3.北部战区总医院 心血管内科,辽宁 沈阳 110016

近年来,发达国家ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)患者病死率显著改善,但我国急性心肌梗死病死率仍呈整体上升趋势[1]。早期再灌注治疗是STEMI的标准治疗方案。但再灌注损伤增加了梗死面积,部分抵消了再灌注获益。心肌内出血(intramyocardial hemorrhage,IMH)是恢复心外膜冠状动脉血流后组织灌注不良的病理表现之一[2]。IMH反映了红细胞的聚集和溢出,是微血管严重受损的表现[3]。因此,早期发现IMH并给予干预尤为重要。但目前,仍缺乏理想的可用于IMH早期预测的生物标志物。本研究旨在探讨STEMI患者并发IMH的独立危险因素,同时联合多项危险因素构建联合预测因子,评价其预测价值。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析自2018年10月至2021年10月沧州市中心医院收治的283例STEMI患者的临床资料。纳入标准:参照相关指南[4]诊断为STEMI;发病至入院时间<15 d;院内行冠状动脉造影;发病3～15 d于我院行心脏磁共振成像(cardiac magnetic resonance,CMR)检查。排除标准:陈旧性心肌梗死病史。依据有无IMH将患者分为有IMH组(n=62)与无IMH组(n=221)。本研究经医院伦理委员会批准。所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 研究方法 所有患者经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous transluminal coronary intervention,PCI)前均口服负荷剂量阿司匹林300 mg联合替格瑞洛180 mg(或氯吡格雷300 mg),然后阿司匹林100 mg/d联合氯吡格雷75 mg/d(或替格瑞洛90 mg,2次/d)口服至少1年。通过电子病历系统收集患者的临床资料,包括性别、年龄、入院收缩压、入院舒张压、入院心率、前壁梗死、左室射血分数、既往史、介入情况、实验室指标、住院用药等。CMR检查具体方法参照文献[5],采用CVI42软件分析图像,应用T2-STIR序列评价IMH。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 有IMH组男性比例、前壁梗死比例、白细胞计数、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme,CKMB)、直接胆红素、中性粒细胞计数、中性粒细胞与淋巴细胞比例(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)高于无IMH组,既往PCI比例、三支病变比例、左室射血分数低于无IMH组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 影响因素分析及联合预测因子构建 单因素分析结果显示,男性、前壁梗死、白细胞计数、肌酸激酶、CKMB、直接胆红素、NLR及中性粒细胞计数升高为STEMI患者并发IMH的危险因素,而三支病变、左室射血分数升高为STEMI患者并发IMH的保护因素(P<0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示,CKMB、直接胆红素及中性粒细胞计数为STEMI患者并发IMH的独立危险因素(P<0.05)。见表2。Hosmer-lemeshow拟合优度检验结果χ2=6.720,P=0.567。通过对Logistic回归的模型方程进行转换得到联合预测因子的计算公式,即L联合=CKMB+直接胆红素×34.8+中性粒细胞计数×18.6,其中,L联合表示联合预测因子。

表2 单因素及多因素Logistic回归分析结果

2.3 联合预测因子的ROC曲线分析结果 ROC曲线分析结果显示,中性粒细胞计数、直接胆红素、CKMB、联合预测因子的ROC曲线下面积分别为0.682、0.596、0.648、0.720,差异有统计学意义(P<0.05)。联合预测因子的截断值为390。见表3、图1。

图1 ROC曲线

表3 ROC曲线分析结果

3 讨论

早期再灌注是治疗STEMI患者的关键方法,但再灌注损伤增加了近50%的最终梗死面积[6],部分抵消了再灌注带来的获益。IMH发生于再灌注的梗死心肌[7]。再灌注后,心肌损伤可能发生 “波前现象”,这与缺血节段的“波前现象”镜像呼应[8]。再灌注治疗后,微血管可能依然存在微循环阻塞(microvascular obstruction,MVO),且MVO区域在再灌注后持续扩展达48 h[9]。此外,MVO区域内也会合并微血管结构损伤,导致IMH。IMH在再灌注介导的梗死面积扩展过程中发挥关键作用,是梗死面积的关键因素[6]。虽然,红细胞在携氧转运方面发挥关键作用,但其进入组织间隙后是有害的,再灌注后IMH通过外部挤压和痉挛损伤微血管,使缺氧区域扩大[10]。红细胞溶血产生的血红素对心肌细胞有毒害作用。直接胆红素作为红细胞代谢过程的中间产物,是急性心肌梗死患者远期全因死亡的独立危险因素[11]。本研究发现,有IMH组直接胆红素水平高于无IMH组,推测IMH患者红细胞分解增多可能是直接胆红素水平升高的原因之一,需要进一步研究证实。

有研究报道,前壁心肌梗死与IMH的发生相关[2,12-13]。本研究发现,IMH组前壁梗死比例更高,单因素分析显示,前壁梗死是STEMI患者发生IMH的危险因素,但在纳入包括中性粒细胞计数、直接胆红素、CKMB等因素后,该影响不再显著。有研究报道,再灌注后的冠状动脉内膜和中膜可以观察到中性粒细胞涌入,浸润的中性粒细胞分泌MMP-9,导致血管壁基底膜完整性减弱,中性粒细胞释放的MMP-9可能是发生IMH的潜在机制[14-15]。本研究发现,基线中性粒细胞计数水平增高与STEMI患者发生IMH密切相关,这也证实了炎性因子在IMH发生发展中的重要性。有研究报道,中位缺血时间163 min的STEMI患者入院后行急诊PCI,在入院4 h至1周内,IMH组中性粒细胞显著高于对照组,且在入院4 h中性粒细胞水平达到峰值[16],与本研究结果一致。STEMI患者发生MVO包含多种机制,包括血栓残渣的远端血栓栓塞、白细胞浸润、血管收缩、炎症通路的激活,以及细胞水肿[17]。IMH继发于微血管破坏及缺氧,包括红细胞溢出至血管外组织间隙并聚集。再灌注增加了内皮交界处的渗漏和损伤,导致红细胞在组织血管外间隙溢出[18-19]。Kali等[20]在一项临床前研究中提出假设,梗死区域中血红蛋白降解产物转化为铁结晶,这些铁结晶导致促炎性反应延长。而持续广泛的炎症又导致了左室重构,增加了梗死后远期心血管事件的发生风险[21]。

本研究ROC曲线分析结果显示,联合预测因子预测STEMI并发IMH的截断值为390,即联合预测因子≤390时发生IMH的可能性较小。联合预测因子较单纯中性粒细胞计数、直接胆红素及CKMB具有较高的预测价值。因此,联合预测因子可以作为STEMI患者发生IMH较为合理和可行的风险评估指标之一。本研究存在局限性:为单中心回顾性分析;纳入患者为发病15 d内行CMR检查者,而IMH在该段时间内可能存在动态变化,后续将完善亚组分析;本研究采用T2序列评价IMH,而采用T2*更敏感准确,后续将以T2*序列作为评价手段;缺少外部数据对该模型的验证,后续将采用多中心前瞻性研究进一步验证。

综上所述,中性粒细胞计数、直接胆红素及肌酸激酶同工酶为STEMI患者发生IMH的独立危险因素,联合预测因子对STEMI患者发生IMH具有良好的预测价值。