王海强，徐梦娇，侯伟，冯文烨，马纪长，王彬

中国中医科学院望京医院，北京 100102

胃食管反流性咳嗽（gastroesophageal reflux cough，GERC）是因胃酸和其他胃内容物反流进入食管，导致以咳嗽为突出表现的临床综合征[1]。临床表现除咳嗽外，伴有反酸、嗳气及胸骨后烧灼感等典型反流表现。GERC是慢性咳嗽的第二大常见原因，占慢性咳嗽的28.5%[2]。目前，《咳嗽的诊断与治疗指南（2021）》对GERC的治疗包括抑酸药物、促胃动力药等，其中质子泵抑制剂（PPI）为首选治疗方法[1]，临床应用广泛，但存在疗效有限、治疗周期长、复发率高、药物不良反应等诸多局限。

GERC属中医学“内伤咳嗽”“胃咳”“食饱而咳”“食管瘅”等范畴。《素问·咳论篇》言“五脏六腑皆令人咳，非独肺也”，“此皆聚于胃，关于肺”，提出咳嗽不离肺胃的观点。《灵枢》有“肺手太阴之脉，起于中焦，下络大肠，还循胃口，上膈属肺”，《素问·平人气象论篇》有“胃之大络，名曰虚里，贯膈络肺”，肺胃两脏腑在经络的直接相通为肺胃同治奠定了生理基础。在内伤饮食、嗜食烟酒、情志失调、劳倦过度等诸多致病因素作用下，胃腑受邪，失其和降，则气机逆乱，肺失宣肃，肺气上逆而发为咳嗽。GERC的基本病机为胃气上逆、肺失宣肃，采用肺胃同治法治以和胃降逆、肃肺止咳，和胃则通腑降气，肃肺则肺气通利，可有效缓解咳嗽和反酸、嗳气、烧心等症状。目前尚缺乏肺胃同治法治疗GERC的系统评价与分析，本研究对肺胃同治中药治疗GERC的临床研究进行系统评价，并对临床症状疗效、日夜间咳嗽总评分、反流症状评分、不良反应发生率、复发率结局指标进行Meta分析，为肺胃同治法治疗GERC的有效性及安全性提供证据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（维普网）、中国生物医学文献数据库（CBM）、Embase、PubMed、Cochrane Library、Web of Science 建 库 至2022年10月1日肺胃同治法中药治疗GERC的随机对照试验（RCT）文献。中文检索策略以CNKI 为例：（胃食管反流性咳嗽OR反流性咳嗽OR胃食管返流性咳嗽OR GERC OR胃食管反流咳嗽OR胃食管返流咳嗽）AND （中医药OR中医OR中药） AND （随机对照试验OR对照试验OR临床研究OR临床观察OR临床评价OR 临床疗效）；英文检索策略以PubMed 为例：#1＂Gastroesophageal Reflux＂ [Mesh]OR ＂Gastroesophageal reflux＂ [Title/Abstract]OR ＂GERD＂ [Title/Abstract]OR＂Gastric Acid Reflux＂ [Title/Abstract]OR ＂Gastro-Esophageal Reflux Disease*＂ [Title/Abstract]; #2＂Cough＂ [Mesh]OR ＂Cough＂ [Title/Abstract]; #3 ＂#1 AND #2＂; #4 ＂Medicine, Chinese Traditional＂[Mesh]OR ＂Chinese Traditional Medicine＂ [Title/Abstract]OR＂Chinese Medicine＂ [Title/Abstract]OR ＂Traditional Tongue Assessment*＂ [Title/Abstract]OR ＂Traditional Chinese medicine＂ [Title/Abstract]; #5 ＂randomized controlled trial＂ [Publication Type]OR ＂randomized＂[Title/Abstract]OR ＂trial＂ [Title/Abstract]; #3 AND #4 AND #5。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型

纳入研究为肺胃同治法中药治疗GERC的RCT。不限语言、研究国家及地区。

1.2.2 研究对象

GERC患者。西医诊断主要参考各版《咳嗽的诊断与治疗指南》[1，3-4]，中医诊断主要参考《咳嗽中医诊疗专家共识意见（2011版）》[5]、《胃食管反流病中医诊疗专家共识意见（2017）》[6]。

1.2.3 干预措施

试验组应用肺胃同治中药治疗，对照组应用常规西药治疗。肺胃同治法的判断标准为：原始文献认为GERC的病位、病机均以肺胃两脏腑为核心，并以此为基础拟定具有肺胃同治功效的中药方剂。

1.2.4 结局指标

①临床症状总有效率：参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]等制定，总有效率=痊愈率+显效率+有效率；②日夜间咳嗽总评分；③反流症状评分：参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]的分级量化标准，选取反酸、嗳气、烧心3项反流症状，根据症状严重程度计分（无症状计0分，轻度计1分，中度计2分，重度计3分）；④不良反应发生率；⑤复发率。

1.3 排除标准

①非RCT、仅有摘要的文献和综述类研究；②对照组为中医或中西医结合治疗；③无法获取数据或数据来源不可信和重复研究；④重复发表的文献（同一作者及团队的系列研究或同一文章具有多个时间点的研究则纳入治疗时间更长、随访时间更长、数据更为全面的1篇）；⑤结局指标未明确的研究。

1.4 文献筛选与资料提取

由2名研究人员独立进行文献筛选，按照纳入和排除标准，通过阅读题目、摘要及全文后逐步排除筛选研究。然后2人进行交叉核对，意见不一致时进行复查及讨论，必要时寻求循证专家意见。提取基本信息：第一作者姓名及发表年份、纳入研究例数、患者年龄、偏倚风险评估要素、干预措施、结局指标、疗程等。

1.5 文献质量评价

应用Cochrane系统评价手册中的偏倚风险评估工具对纳入文献进行方法学质量评价。具体包括：随机分组方法是否正确，是否对研究者和受试者使用盲法，是否对结局评价者使用盲法，是否实施分配隐藏，结局数据是否完整，是否选择性报告研究结果，是否有其他偏倚来源等。

1.6 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行统计分析。二分类变量用相对危险度（RR）及其95%置信区间（95%CI）表示，连续型变量用平均差（MD）及其95%CI表示。使用I2检验分析临床异质性：I2≤50%，各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型分析；I2＞50%，各研究间存在异质性，采用随机效应模型分析，并采用亚组分析、敏感性分析查找异质性来源。若某项研究具有较大的异质性时，可剔除该研究再次分析。如某结局指标纳入的文献数量≥10篇，采用漏斗图分析发表偏倚情况。

2 结果

2.1 文献筛选流程

按照检索策略初步筛选出536篇文献，排除107篇重复文献，初步阅读文题及摘要后删除368篇文献，阅读全文后删除不符合纳入标准的文献44篇，最终纳入文献17篇[8-24]。文献筛选流程见图1。

图1 肺胃同治法治疗GERC文献筛选流程

2.2 纳入研究一般特征

共纳入17项研究[8-24]，干预措施为肺胃同治中药治疗，对照措施采用PPI、促胃动力药等常规西药治疗。涉及GERC患者1 670例，其中试验组848例、对照组822例。见表1。

表1 纳入研究一般特征

2.3 纳入研究质量评价

7项研究[8，10，13-14，19-21]采用随机数字表法分组，1 项研究[24]采用随机抽签法分组， 9 项研究[9，11-12，15-18，22-23]提及“随机”或“随机分组”。对于盲法及分配隐藏情况均未提及，其他偏倚来源均不清楚。偏倚风险评估结果见图2。

图2 纳入研究偏倚风险评估

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床症状总有效率

16项研究[8-23]报告了临床症状总有效率，涉及患者1 610例。各研究间无异质性（P=0.71，I2=0%），采用固定效应模型分析。结果表明，试验组治疗GERC临床症状总有效率优于对照组（RR=1.23，95%CI[1.18，1.29]，P＜0.000 01），差异有统计学意义。见图3。

图3 肺胃同治中药与常规西药治疗GERC临床症状总有效率森林图

2.4.2 日夜间咳嗽总评分

3项研究[13，20，24]报告了日夜间咳嗽总评分，涉及患者278例。各研究间无异质性（P=0.25，I2=27%），采用固定效应模型分析。结果表明，试验组治疗GERC日夜间咳嗽总评分降低优于对照组（MD=-0.79，95%CI[-0.93，-0.65]，P＜0.000 01），差异有统计学意义。见图4。

图4 肺胃同治中药与常规西药治疗GERC日夜间咳嗽总评分森林图

2.4.3 反流症状评分

2.4.3 .1 反酸评分

4 项研究[9，13，18，22]纳入了反酸评分，涉及患者298 例。各研究间有异质性（P＜0.000 01，I2=92%），采用随机效应模型分析。进行单个研究的敏感性分析，每剔除1项研究后将其余研究进行合并，以分析单个研究对合并结果的影响。发现1项研究[13]对异质性影响较大，阅读原始文献后未发现明显异质性来源，剔除异质性较大的研究后各研究间无异质性（P=0.82，I2=0%）。剔除后结果表明，试验组治疗GERC反酸评分降低优于对照组（MD=-0.61，95%CI[-0.72，-0.50]，P＜0.000 01），差异有统计学意义。见图5。

图5 去除异质性后肺胃同治中药与常规西药治疗GERC反酸评分森林图

2.4.3 .2 嗳气评分

4 项研究[9，13，15，22]纳入了嗳气评分，涉及患者298 例。各研究间有异质性（P＜0.000 01，I2=64%），采用随机效应模型分析。敏感性分析发现1项研究[22]对异质性影响较大，阅读原始文献后发现，该研究对照组措施未使用PPI，与其他3项研究存在差异。剔除异质性大的研究后各研究间无异质性（P=0.83，I2=0%）。剔除后结果表明，试验组治疗GERC 嗳气评分降低优于对照组（MD=-0.39，95%CI[-0.45，-0.32]，P＜0.000 01），差异有统计学意义。见图6。

图6 去除异质性后肺胃同治中药与常规西药治疗GERC嗳气评分森林图

2.4.3 .3 烧心评分

5项研究[9，13，15，18，22]纳入了烧心评分，涉及患者378例。各研究间高度异质性（P＜0.000 01，I2=91%），采用随机效应模型分析。进行敏感性分析与亚组分析均未查找到异质性来源。结果表明，试验组治疗GERC烧心评分降低优于对照组（MD=-0.45，95%CI[-0.72，-0.18]，P=0.001），差异有统计学意义。见图7。

图7 肺胃同治中药与常规西药治疗GERC烧心评分森林图

2.4.4 不良反应发生率

4项研究[9，20，22-23]报告了不良反应发生率，涉及患者300例。其中2项研究[20，23]提及2组出现轻微口干、腹痛、腹泻、便秘、嗜睡等；另2项研究[9，22]未提及具体内容。各研究间无异质性（P=0.88，I2=0%），采用固定效应模型分析。结果表明，试验组治疗GERC不良反应发生率低于对照组（RR=0.33，95%CI[0.18，0.63]，P=0.000 8），差异有统计学意义。见图8。

图8 肺胃同治中药与常规西药治疗GERC不良反应发生率森林图

2.4.5 复发率

5 项研究[9，20，22-24]报告了复发率，涉及患者341例。各研究间无异质性（P=0.73，I2=0%），采用固定效应模型分析。结果表明，试验组复发率低于对照组（RR=0.49，95%CI[0.35，0.69]，P＜0.000 1），差异有统计学意义。见图9。

图9 肺胃同治中药与常规西药治疗GERC复发率森林图

2.5 发表偏倚评估

用RevMan5.3软件绘制临床症状总有效率漏斗图并进行发表偏倚定性评估。结果显示，漏斗图两侧不对称，说明存在发表偏倚，对研究结果有一定影响，提示可能还有低质量、小样本量且没有统计学意义的研究未发表。见图10。

图10 肺胃同治中药与常规西药治疗GERC临床症状总有效率漏斗图

3 讨论

近年来，GERC的发病率呈上升趋势，属难治性疾病，业内针对GERC中西医治疗的研究与讨论逐步成为热点，其主要矛盾在于：针对以咳嗽、反流为主症的GERC，大多治疗方案仅强调抑酸而忽略止咳、促胃动力等，其疗效势必受限。同时GERC较长的治疗周期、较高的复发率及长期应用PPI治疗所致的肠道感染、骨质疏松与骨折、肝肾功能损伤、心血管事件等不良反应[25]将带来药源性次生损害。故寻求有效、安全的GERC治疗方法符合临床需求。

中医药具有三因制宜、辨证施治、标本兼顾、不良反应较小等优势。“肺胃同治”高度概括了以胃为本、以肺为标的病因病机，治胃宜和、治肺宜肃为治疗原则，避免了单纯从肺论治或从胃论治而忽略脏腑关联性、机体整体性所致的偏颇。本研究结果显示，肺胃同治法治疗GERC在临床症状有效率、改善咳嗽及反酸、烧心、嗳气等方面均优于常规西药治疗，且不良反应发生率及复发率均低于常规西药治疗。该结论体现了基于肺胃同治法治疗GERC所取得的临床疗效与安全性。

本Meta分析尚存在一定局限性：①缺乏高质量、大样本、多中心的RCT，纳入研究中仅有8项研究明确说明随机方法，并且均未明确隐藏分配、干预盲法和测量盲法，仅5项研究进行随访，纳入研究的方法学质量不高，可能存在偏倚。②各研究应用的PPI种类及剂量不同，用药疗程不同，部分研究联合使用了促胃动力药，对照措施存在差异，可能导致临床异质性。③日夜间咳嗽总评分、反流症状评分等均为主观性结局指标，在实施过程中人为因素影响较大，可能存在偏倚，指标证据质量水平下降，增大临床异质性。④无法获取增刊、会议论文及部分灰色文献，且因无法获得全文剔除部分文献，故不能排除潜在的发表偏倚。本课题组今后拟设计大样本、多中心、随机、双盲、双模拟RCT进一步深入研究。