安爽 杨见林 娄丽丽 王海洋

(1中国人民解放军联勤保障部队第九六四医院感染科,吉林 长春 130021;2日照市人民医院消化科)

重症感染是全身感染造成的以器官功能损害为特征的临床综合征〔1～5〕。随着我国新型抗菌药物的涌现,加之老龄化加剧,使得重症感染患病率和死亡率呈显著上升趋势〔6～10〕。重症感染患者起病急,并且病情进展迅速,存在较高的病死率〔11～13〕。脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克是感染日益严重的全身炎症反应。脓毒症在老年人群中常见,对患有癌症和潜在免疫抑制的患者的影响尤为严重〔14～17〕。脓毒症会导致多器官功能障碍,从而导致以严重免疫功能障碍和分解代谢为特征的慢性危重疾病状态。脓毒症的发病机制在分子、细胞和完整器官水平上已经有深入了解〔18,19〕。尽管血流动力学管理存在不确定性,并且一些治疗方法在临床试验中失败,但研究性治疗越来越多地针对败血症诱导的器官和免疫功能障碍。脓毒症的预后总体上有了很大改善,可能是由于对早期诊断和液体复苏的重视程度提高,有效抗生素的快速使用及危重患者支持性护理的影响〔20〕。包括肺保护性通气、使用血液制品及减少医院感染策略的改进。在重症感染状态下,机体免疫功能持续激活,抗炎和促炎反应失衡,导致免疫功能紊乱及障碍〔21,22〕。对患者免疫机制进行准确检测及进行有效调节,可显著改善重症感染患者预后及临床疗效。本研究旨在对老年重症感染患者发病的免疫机制和免疫靶向治疗策略进行综述。

1 重症感染现状

重症感染死亡率高达30%～70%〔23～25〕。据临床调查结果显示,重症感染每年在我国确诊病例高达约120万人次,并且患者病死率约30%〔26〕。同时,相关调查结果发现,随着年龄的增长重症感染患者死亡率呈上升趋势〔27〕。

2 重症感染免疫机制特点

重症感染是因人体对感染反应失调,使生命器官功能受到严重损害,免疫失衡是重症感染发病机制〔28〕。固有免疫细胞在疾病早期如自然杀伤(NK)细胞、单核巨噬细胞、中性粒细胞等病原体刺激下持续激活,造成促炎细胞因子大量释放,生命受到严重危及〔29〕。随着重症感染病情加重,持续的炎症反应导致人类白细胞抗原表达下降,造成适应性免疫细胞应答不能有效诱导。

2.1早期固有免疫激活 当病原微生物侵入机体后,固有免疫激活,以此能够达到病原菌防御、杀伤及清除的效应,使过度激活的炎症反应受到限制,出现代偿性抗炎反应综合征,而适应性免疫反应受抑制,并且在数小时内会同时出现抗炎免疫反应与促炎免疫效应,即代偿性抗炎反应综合征与宿主全身性炎症反应综合征并存。由于固有免疫细胞分泌炎症介质,会导致出现高炎症反应,发生高代谢、酸中毒及发热,甚至可能会出现休克等症状。在感染3 d后,通常部分患者可能出现死亡,而在感染5 d后,患者适应性和固有免疫反应逐渐恢复正常。若重症感染患者病情恶化,则于感染5 d后,机体适应性免疫系统及过免疫会进入免疫抑制状态,使病原体无法清除,患者由于继发感染而出现死亡。

2.2固有免疫持续激活 重症感染患者早期固有免疫激活而适应性免疫抑制,在重症感染患者晚期固有免疫仍出现持续性激活,从而导致过度的炎症反应。重症感染早期巨噬细胞被激活,则会造成大量炎症介质释放,发生全身性炎症反应综合征。与此同时,重症感染患者会出现大量中性粒细胞渗出,炎症反应扩大,则会造成患者器官严重损伤。此外,除巨噬细胞和中性粒细胞外,重症感染患者树突细胞、NK细胞等其他固有免疫细胞会出现凋亡,而导致该原因与免疫抑制相关。重症感染患者的早期适应性免疫细胞(如B细胞和T细胞)会导致凋亡增加,造成机体对促炎性Th1细胞分化下降,病原微生物敏感性上升,分泌免疫调节细胞因子,使免疫抑制效应扩大。

2.3炎症介质 (1)免疫系统:先天免疫细胞对于启动针对感染的保护性疫苗反应非常重要。在这些细胞中,自噬作为免疫系统的重要调节成分,不仅介导病原体清除和细胞因子的产生,而且通过防止有害的过度反应平衡免疫反应。此外,自噬通过向B细胞和T细胞递送病原体化合物参与抗原呈递,对有效的免疫保护很重要。在感染后,自噬也可以被一些病原体劫持进行复制或逃避宿主的免疫反应。因此,自噬在很大程度上取决于所涉及的细胞类型和所使用的感染模型。模式识别受体(PRRs)可识别损伤后释放的内源性炎性介质,包括高迁移率组蛋白、透明质酸、纤维蛋白原和热休克蛋白。重症感染发病机制,PRRs在与病原体相关分子模式(PAMP)结合后,PRRs主要由树突细胞、中性粒细胞及巨噬细胞表达,通过核转录因子(NF)-κb激活细胞内转导细胞,进而激活一系列凝血因子、诱导型一氧化氮合酶、促炎细胞因子及急性期蛋白。(2)补体系统:补体激活与重症感染密切相关。补体抑制重要目标主要是避免破坏补体在宿主防御中的作用。

2.4调节性T细胞 免疫功能紊乱在重症感染中发挥重要作用。最近,调节性T细胞(Tregs)和Th17细胞之间关键平衡的破坏与各种自身免疫性疾病有关。Treg负责维持自身耐受性,从而抑制自身免疫,而促炎Th17细胞是自身免疫性疾病的有效介质,有助于炎症的诱导和传播。Th17/Treg平衡偏向促炎Th17侧的扭曲被怀疑有助于自身免疫性疾病的恶化。天然Tregs能够表达白细胞分化抗原(CD)25及叉头转录因子(Foxp3)。

3 重症感染免疫靶向治疗研究

3.1粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) GM-CSF作用主要在刺激机体干细胞中的单核巨噬细胞、中性粒细胞等产生,中性粒细胞是固有免疫细胞主要组成成分,是对外来病原体的第一反应者,占骨髓细胞大部分比例。中性粒细胞可于机体形成中性粒细胞外诱捕网,可用于各种微生物的抵御消灭,中性粒细胞外诱捕网被释放后能够从血液中捕获细菌,以此阻止细菌的传播。Mathias等〔30〕研究表明,GM-CSF可显著缩短抗感染治疗时间,缩短住院时间,改善患者临床症状和免疫功能。

3.2乌司他丁 全身性炎症反应综合征发生过程中产生许多中间产物,包括纤溶酶、组激肽释放酶、组织蛋白酶、胰蛋白酶及凝血因子等,上述这些蛋白酶可通过介导信号通路在炎症反应中发挥重要作用。乌司他丁是广谱丝氨酸蛋白酶抑制剂,能够通过上述蛋白酶功能,抑制信号传导通路的激活作用,抑制炎症反应,从而有效避免促炎因子的过度释放造成的免疫抑制〔31,32〕。徐烔烔等〔33〕研究表明,纳入70例脓毒症患者,经乌司他丁静脉注射治疗7 d后,可促进患者Th1/Th2尽早恢复平衡,从而维持机体免疫力稳定,且可抑制脓毒症患者高迁移率组蛋白1表达,从而减轻炎症反应。

3.3胸腺肽α1 胸腺肽α1主要调节树突细胞和T细胞功能,内源性调节适应性和固有免疫系统,对重症感染患者免疫应答反应进行调节〔34〕。树突细胞是抗原提呈细胞中最主要之一,在重症感染时,抗原提呈细胞可通过识别PAMP释放的炎性细胞因子而激活,参与免疫反应的调节和启动。王涛等〔35〕研究发现,胸腺肽α1辅助治疗新型冠状病毒肺炎患者,可改善新冠肺炎患者28 d病死率,并可减轻患者炎症反应。

3.4静脉免疫球蛋白 静脉免疫球蛋白是能够与抗原特异性结合的一类球蛋白,具有抗体活性。静脉免疫球蛋白能够抑制NK细胞、树突细胞等固有免疫细胞释放,调节重症感染患者体内免疫失衡状态。

综上,免疫功能在重症感染状态下持续激活,使机体抗炎和促炎反应失衡,造成机体免疫功能紊乱及障碍。通过免疫靶向治疗能够减轻重症感染患者炎症因子水平,从而调节重症感染患者免疫状态,为临床治疗提供一定参考价值。