周琳琳, 王仲杰, 徐 典, 王嘉宁

(1. 江苏省苏州市第九人民医院 妇产科, 江苏 苏州, 215200;2. 苏州大学附属第二医院 妇产科, 江苏 苏州, 215200)

早期稽留流产(MA)是指妊娠时间≤12周的胚胎或胎儿死亡并滞留宫腔内未及时自然排出,是临床上处理难度较高的一种特殊流产类型[1]。稽留流产无典型症状,多数患者出现不同程度的下腹痛和(或)不规则阴道流血就诊时才被确诊。稽留流产在宫腔内的长时间滞留会诱发母体凝血功能障碍、宫腔粘连、弥散性血管内凝血等严重并发症,危害极大。因而一旦确诊需尽快清除过期妊娠所致的死胎组织。清宫术是目前治疗稽留流产的有效方式,然而子宫组织具有软变特征,加之妊娠组织与子宫壁粘连、附着紧密的特性,清宫术在处理稽留流产时需多次刮宫,对子宫内膜基底层破坏严重,易诱发宫腔粘连[2]。大量研究[3-5]指出,宫腔粘连不仅会导致月经异常,如月经量减少、经血无法正常排出、痛经等,甚至还会导致不孕,对女性生殖生理及身心健康构成严重影响。精准医疗时代,模型可利用临床信息来展示某种疾病的发生风险。然而目前尚无针对稽留流产术后宫腔粘连的预测模型的研究报道。本研究分析早期稽留流产术后宫腔粘连的影响因素,并构建风险预测模型,以期为稽留流产患者术后宫腔粘连风险评估提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用回顾性研究设计选取2021年2月—2023年5月在江苏省苏州市第九人民医院妇产科和苏州大学附属第二医院妇产科确诊为稽留流产并进行清宫术的438例患者为研究对象。按照7∶3的比例,随机抽取70%患者(307例)作为建模集,剩余30%(131例)作为测试集。建模集中的患者根据术后1个月复查结果分为宫腔粘连组、非宫腔粘连组,分析2组资料并构建预测模型; 随后引入测试集验证模型效能。纳入标准: ① 经彩色超声检查确诊为稽留流产,且无手术禁忌证者; ② 年龄20～40岁,且妊娠时间≤12周(根据患者的未次月经推算)者; ③ 首次因稽留流产行清宫术者; ④ 术前均签署知情同意书者; ⑤ 术前检测血液转化生长因子β1(TGF-β1)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、血管内皮生长因子(VEGF)指标者; ⑥ 有术后1个月经阴道超声复查结果者。排除标准: ① 先天性生殖器官解剖畸形者; ② 合并自身免疫系统疾病者; ③ 除稽留流产外,合并其他子宫疾病者; ④ 合并急慢性感染者; ⑤ 术后不按照医嘱进行辅助治疗者。

1.2 方法

1.2.1 资料收集: 登陆医院信息系统,查阅患者电子病例资料,收集患者年龄、体质量指数(BMI)、孕次、产次、既往人工流产次数(截至本次入院时患者行人工流产手术终止妊娠的次数)、既往药物流产次数(截至本次入院时患者既往因各种原因行药物流产而终止妊娠的次数)、既往宫腔操作次数(截至本次入院时患者既往因各种原因而行宫腔手术操作的次数,如子宫肌瘤剔除、子宫囊肿切除、子宫内膜息肉切除等)、盆腔炎疾病史、手术方式、手术时间、术中出血量、术后是否发生感染、血液指标[白细胞计数、血小板计数、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、TGF-β1、MMP-9、VEGF]等。

表1 早期稽留流产术后宫腔粘连的单因素分析

1.2.2 宫腔粘连判定: 患者清宫术后离院时,嘱咐患者若连续出血超过2周需立即回院就诊,若无连续出血症状则术后1个月来院复查子宫内膜修复情况。通过阴道超声检查患者子宫内膜全貌及内膜基底线。结合《宫腔粘连临床诊疗中国专家共识》[6]中的诊断标准和子宫内膜损伤后的宫腔粘连评价指标[7]。宫腔部分粘连: 超声表现为子宫内膜厚薄不均,粘连处内膜菲薄、内膜“缺损”基底线不连续; 宫腔广泛粘连: 超声表现为内膜菲薄呈不均质线状,局部内膜线中断,内膜无周期性改变。

1.3 统计学分析

2 结 果

2.1 早期稽留流产术后宫腔粘连的单因素分析

纳入建模集的307例早期稽留流产患者清宫术后共58例发生宫腔粘连,发生率为18.89%(58/307)。其中宫腔部分粘连为46例,宫腔广泛粘连为12例。单因素分析表明,既往人工流产次数、既往宫腔操作次数、清宫术方式、术中出血量、TGF-β1、MMP-9与早期稽留流产术后宫腔粘连有关(P<0.05), 见表1。

2.2 早期稽留流产术后宫腔粘连的多因素Logistic回归分析

以患者术后是否(0=未发生宫腔粘连, 1=发生宫腔粘连)发生宫腔粘连作为因变量,将单因素分析中差异有统计学意义的指标作为自变量,分类资料赋值[清宫术方式(0=宫腔镜直视, 1=超声引导下)]、计量资料(既往人工流产次数、既往宫腔操作次数、术中出血量、TGF-β1、MMP-9)录入。多因素回归分析表明,既往人工流产次数多、既往宫腔操作次数多、清宫术方式、TGF-β1高表达、MMP-9低表达均是早期稽留流产术后宫腔粘连的危险因素(P<0.05),见表2。

表2 多因素Logistic回归分析结果

2.3 早期稽留流产术后宫腔粘连风险的预测模型构建

以多因素Logistic回归分析筛选出的5个影响因素构建列线图预测模型,以图形表达的方式呈现每个因素数值对应得分,将各个因素得分相加即为总分,将总分转化为风险的预测概率,见图1。

图1 早期稽留流产术后宫腔粘连风险的列线图预测模型

2.4 早期稽留流产术后宫腔粘连风险的预测模型验证

构建模型(建模集)的ROC曲线的曲线下面积为0.894(95%CI: 0.817～0.968), 通过最大约登指数(0.503)计算的最佳截断值为0.440, 灵敏度为0.890, 特异度为0.848; 引入测试集数据进行模型验证,模型预测早期稽留流产术后宫腔粘连风险的ROC曲线的曲线下面积为0.877(95%CI: 0.784～0.945), 灵敏度为0.875, 特异度为0.802, 证实该模型有良好的预测效能,见图2。经Bootstrap法自1 000次抽样验证,模型预测建模集和测试集中的早期稽留流产术后宫腔粘连风险概率与实际发生情况的Brier指数分别为0.068、0.165,P>0.05, 表明该模型的预测概率与实际值基本一致,见图3。决策曲线分析显示,模型在建模集和测试集阈概率范围的净获益均高于2条极端线。若取构建模型(建模集)的截断值0.44作为阈概率(44%)来判定是否需采取干预措施时,此预测模型可提供额外的临床净收益,见图4。

A: 建模集; B: 测试集。图2 模型预测早期稽留流产术后宫腔粘连风险的ROC曲线

A: 建模集; B: 测试集。图3 模型预测早期稽留流产术后宫腔粘连风险的校准曲线

A: 建模集; B: 测试集。图4 模型预测早期稽留流产术后宫腔粘连风险的决策曲线

3 讨 论

清宫术属于有创宫腔操作,会导致子宫内膜基底层损伤,易引起宫腔或宫颈管部分或完全闭塞,即宫腔粘连[8-9]。研究[10-11]指出,多数宫腔粘连患者早期无典型症状,仅表现为痛经、月经异常,易被忽视。因而在分析早期稽留流产术后发生宫腔粘连的影响因素时,还应构建个体化预测模型来预测患者术后宫腔粘连风险,这对临床采取针对性预防措施具有重要意义。

国内一项Meta分析[12]表明,人工流产史与宫腔粘连有关,可能与人工流产对子宫内膜基底构成不同程度损伤,增加宫腔粘连程度有关。张明玮等[13]研究指出,人工流产史是宫腔粘连的危险因素,与本研究结果相符。可能是人工流产操作中对宫腔反复刮匙,过度搔刮宫腔,加重了子宫基底和内膜损伤。多次人工流产则对子宫基底或内膜造成严重破坏,增大宫腔粘连风险。正常生理状态下,每次对宫腔进行有创手术操作均会对子宫内膜造成不良影响。研究[14]表明,子宫内膜基底层损伤后继发宫腔肌壁间粘连主要与宫腔内手术操作有关。尽管宫腔轻微损伤可通过人体自身的代偿机制和辅助治疗帮助下获得较好预后,但反复多次有创手术操作,会极大损伤子宫内膜基底层,损害子宫内膜自我修复能力,进而增大宫腔粘连发生率。侍繁等[8]研究指出,宫腔操作次数多是早期稽留流产术后宫腔粘连的危险因素,本研究也得出相同结果。针对稽留流产的清宫术操作可在超声引导和宫腔镜直视2种方式下完成,且目前以超声引导下清宫操作较常见[15]。研究[16]指出,超声引导下清宫术操作后出现宫腔粘连风险比宫腔镜直视下清宫操作要高,与本研究结果相符,可能是超声引导下的清宫术操作对医生经验依赖程度高。此外,部分患者稽留流产的妊娠组织处于宫角边缘,超声难辨别,易出现残留组织,增大反复清宫风险[17], 加重子宫内膜损伤,因而术后宫腔粘连风险高。宫腔镜方便医师准确掌握妊娠组织情况,能精准清除妊娠组织,缩短手术时间,避免损伤妊娠组织以外的子宫壁,因而子宫内膜损伤较轻,术后宫腔粘连风险低。

稽留流产患者术后发生宫腔粘连的确切病理分子学机制尚不清楚。研究[18]认为,宫腔粘连的发生与纤维细胞增生活跃有关,其病理特点可能是子宫内膜纤维化。TGF-β1是调控细胞外基质代谢的关键细胞因子,在组织损伤后的修复过程发挥着积极作用[19]。研究[20]表明, TGF-β1是高表达与子宫内膜的体积缩小以及血流灌注减少有关。当子宫内膜血流灌注减少,不利于清宫术所致的子宫内膜损伤自行修复。邱爽等[21]研究发现,血清TGF-β1高表达是子宫内膜息肉切除术后发生宫腔粘连的危险因素,与本研究结果相符,可能是TGF-β1与其受体1结合后能够促进细胞外基质的水解和异常沉积[22], 促进子宫内膜组织纤维化及粘连[23]。MMP-9是基质金属蛋白酶家族中的重要成员。研究[24]表明,低表达的MMP-9会降低蛋白水解活性,促使细胞外基质降解、沉积,促进子宫内膜纤维化而引发宫腔粘连,可能是TGF-β1通过抑制MMP-9表达来降低纤维蛋白的溶解,促进子宫内膜纤维化形成,诱发了宫腔粘连。另外,子宫内膜上皮细胞外基质合成与降解间的失衡,也不利于清宫术所致子宫内膜、基底膜损伤的自行修复与重建,导致术后易发宫腔粘连。

预测模型可通过临床信息识别未来某疾病的发生风险,其中以列线图表达的预测模型在预测稽留流产患者孕早期流产[25]、宫腔粘连患者妊娠预后[26]等均体现出较好的预测效能。但目前尚缺乏针对早期稽留流产患者术后宫腔粘连的列线图预测模型报道。模型的ROC曲线的曲线下面积高于0.85, 且校准曲线分析发现模型的预测概率与实际值基本一致,说明该模型有较高的预测能力,可能与本研究通过多指标联合预测能够有效提高模型的预测效能有关。本研究决策曲线分析显示,模型预测的净获益均高于两条极端线,表明模型有临床有效性。列线图能清晰展现各因素的贡献率,并进行风险量化,适合个体化的风险评估。

综上所述,早期稽留流产术后宫腔粘连与既往人工流产次数、宫腔操作次数以及清宫术方式、TGF-β1、MMP-9有关。以此构建预测模型能有效评估早期稽留流产术后宫腔粘连风险,可为医务人员评估早期稽留流产术后宫腔粘连风险和制订预防策略提供指导。