胡桂凤,高爱梅

复旦大学附属上海市第五人民医院药剂科,上海 200240

EB病毒(EBV)合并肺炎支原体(MP)感染在临床较为普遍,多见于儿童,临床表现多样化,比单纯支原体感染导致的肺部与肺外损伤严重,两种病原体影响患者的免疫系统,并且可累及全身多个系统,对患者的危害较大,若治疗不及时病死率较高[1-2]。临床上一般多使用抗菌药物及抗病毒类药物进行治疗,更昔洛韦是治疗EBV感染的常用药物,疗效明显[3]。阿奇霉素是临床上常用的大环内酯类抗菌药物,对多种病原体诱发的呼吸道疾病有较好的疗效[4]。目前,临床上常采用更昔洛韦治疗EBV感染患儿,能有效缓解患儿的临床症状,但相关研究表明,与单纯支原体感染比较,EBV合并MP感染对患儿机体造成的损伤程度更大,使临床治疗难度加大,对其单独应用阿奇霉素等大环内酯类抗菌药物疗效较差[5],因此,需与其他药物联合使用提高临床疗效。目前,关于更昔洛韦、阿奇霉素联合使用在EBV合并MP感染治疗的研究鲜有报道,鉴于此,本研究拟比较更昔洛韦分别与红霉素、阿奇霉素联合治疗对EBV合并MP感染患者的临床疗效,旨在进一步完善EBV合并MP感染的治疗方案。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2021年1月至2022年8月本院收治的80例EBV合并MP感染患儿作为研究对象。纳入标准:(1)年龄3～16岁;(2)临床确诊为EBV合并MP感染,满足相关诊断标准[6],抗MP-IgM阳性,抗EBV衣壳蛋白的IgM(EBV-CA-IgM)及IgG阳性、抗EBV抗原的IgG(EBV-NA-IgG)阴性或抗EBV-CA-IgM阴性,但IgG阳性,并且是低亲和力抗体;(3)患儿能坚持用药;(4)病程小于1个月。排除标准:(1)合并其他病毒感染;(2)严重心、肾、脑功能障碍;(3)继发严重循环系统或神经系统障碍;(4)入组前半个月内进行过抗菌药物或其他抗病毒治疗;(5)药物过敏者;(6)严重器质性疾病者。采用随机数字表法分为观察组(40例)和对照组(40例)。观察组女16例,男24例;年龄3～16岁,平均(6.08±2.46)岁;病程2～10 d,平均(4.38±2.10)d;EBV阳性37例,抗EBV-NA-IgG阳性3例,抗EBV-CA-IgM阳性35例。对照组女18例,男22例;年龄3～15岁,平均(6.15±2.23)岁;病程2～10 d,平均(4.47±2.29)d;EBV阳性33例,抗EBV-CA-IgM阳性37例。两组性别、年龄、病程等一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。所有研究对象家属均知情同意并签署知情同意书。本研究经本院医学伦理委员会审核通过。

1.2治疗方法 两组均给予常规治疗,包括止咳、祛痰、平喘等对症治疗。对照组在常规治疗基础上给予更昔洛韦注射液5 mg/kg静脉注射(2次/天)+红霉素10 mg/kg静脉注射(1次/天)。观察组在常规治疗基础上给予更昔洛韦注射液5 mg/kg静脉注射(2次/天)+阿奇霉素10 mg/kg静脉注射(1次/天)。连续治疗7 d为1个疗程,两组均治疗2个疗程,其中痊愈患儿在痊愈后停止治疗。

1.3观察指标 (1)记录两组治疗过程中住院时间、退热时间、咳嗽消失时间、肺部啰音消失时间;(2)分别在入院后第1天及出院前采集所有患儿空腹静脉血3 mL,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清白细胞介素(IL)-8、C反应蛋白(CRP)、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平,ELISA试剂盒购自武汉博士德公司,具体操作按照试剂盒说明书进行;(3)观察并比较两组治疗后EBV-DNA、抗EBV-NA-IgG及抗EBV-CA-IgM阴性表达情况,采用EB病毒核酸检测试剂盒(PCR-荧光探针法)检测,检测仪器为TIANLONG TL988,选择FAM通道检测EBV-DNA,EBV-DNA试剂盒购自湖南圣湘生物科技有限公司,抗EBV-NA-IgG及抗EBV-CA-IgM诊断试剂盒购自欧蒙医学实验诊断股份有限公司;(4)记录两组不良反应发生情况。

1.4疗效评价标准 (1)痊愈:相关临床症状与体征完全消失,其血常规检查恢复正常,没有其他并发症发生;(2)显效:相关临床症状与体征、血常规检查均明显改善,没有其他并发症发生;(3)有效:相关临床症状与体征减轻,其血常规检查改善,没有其他并发症发生;(4)无效:相关临床症状与体征、血常规检查没有改善甚至是加重,继发并发症。总有效率=(有效例数+显效例数+痊愈例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 观察组临床总有效率为95.00%,明显高于对照组的77.50%,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2两组临床症状改善时间比较 观察组住院时间、退热时间、咳嗽消失时间、肺部啰音消失时间均明显短于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组临床症状改善时间比较

2.3两组治疗前后炎症因子水平比较 两组治疗后血清IL-8、IL-6、CRP、TNF-α水平均明显低于治疗前,且观察组明显低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后炎症因子水平比较

2.4两组治疗后病毒阴性表达情况比较 观察组治疗后EBV-DNA、抗EBV-CA-IgM阴性比例均明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗后病毒阴性表达情况比较[n(%)]

2.5两组不良反应发生情况比较 观察组发生腹痛腹泻1例,恶心呕吐1例;对照组发生肝功能异常1例,腹痛腹泻3例,恶心呕吐4例。观察组不良反应发生率为5.00%,明显低于对照组的20.00%,差异有统计学意义(χ2=4.114,P=0.043)。

3 讨 论

MP是儿童肺炎和其他呼吸道感染的重要病原体,近年来MP感染发病率明显上升,临床表现除常见的咳嗽、喘息、发热外,还会引起皮肤、消化系统、血液系统、中枢神经系统及心血管系统等多系统损害[7-8]。EB病毒无症状感染多见于婴幼儿,其病情严重程度不一,但大多数会导致多个器官功能障碍,严重影响患儿的身体健康,已引起临床普遍关注[9]。本研究结果显示,观察组临床总有效率明显高于对照组,提示更昔洛韦与阿奇霉素联合治疗比更昔洛韦联合红霉素治疗更有助于患儿康复。本研究还发现,观察组退热时间、咳嗽消失时间、肺部啰音消失时间、住院时间均明显短于对照组,进一步说明观察组两种药物联合使用有助于加快患儿的康复进程,可在用药短时间内解除患儿的症状。主要原因在于更昔洛韦是核苷类的广谱抗DNA病毒药物,主要用于预防和治疗免疫功能缺陷患者的巨细胞病毒感染,是当前临床上治疗EBV感染的特效药物,其主要作用机制在于进入宿主细胞后,由敏感病毒所诱导的细胞激酶磷酸化转化成更昔洛韦三磷酸,其在病毒感染细胞内的水平可达到非感染细胞的100倍左右,并通过竞争性抑制病毒DNA聚合酶及直接渗入病毒DNA的方式来抑制病毒复制,并且不产生耐药性。有研究已证实,更昔洛韦能改善病毒感染导致的多种临床症状,促进患儿身体康复[10-11]。此外,阿奇霉素对多种致病菌均有明显的抑制作用,其功效主要与可结合50s核糖体亚单位、抑制细菌转肽等有关,即通过阻碍致病菌的蛋白质合成来缓解临床症状。更昔洛韦与阿奇霉素联合使用可进一步改善并促进EBV合并MP感染患儿康复。目前,临床对于EBV合并MP感染的发病机制还不十分清楚,且儿童作为特殊群体,限制了一些抗菌药物的应用[12]。

观察组治疗后血清IL-8、IL-6、CRP、TNF-α水平均明显低于对照组,提示更昔洛韦联合阿奇霉素使用能有效调节患儿体内的免疫炎症反应,与成亚渝等[13]、周利华等[14]研究结果具有一致性。这是因为大环内酯类抗菌药物与细菌核糖体形成可逆性结合后,能阻断tRNA的传递,遏制细菌蛋白质合成,进而起到较强的杀菌效果。阿奇霉素还具有较高组织渗透性及组织中药物利用度,可经血液循环渗透到各组织器官单核细胞及巨噬细胞中,存积在溶酶体中并被传到感染部位,其耐胃酸性好,作用时间长,可以有效抑制炎症因子分泌,保护患儿气道,并且对肝脏无不良反应[15]。本研究结果显示,观察组EBV-DNA与抗EBV-CA-IgM阴性比例均明显高于对照组,提示更昔洛韦与阿奇霉素联合使用可有效促进EBV清除,加快疾病痊愈,其原因在于口服药物后会出现“首过效应”,即药物经过胃肠道吸收后会部分清除口服药物剂量,导致进入血液中的血药浓度偏低,药效大打折扣;而静脉注射多用于病情和感染较重的患儿,是直接使药物进入静脉进行血液循环,起效更快。观察组不良反应发生率明显低于对照组,提示更昔洛韦加阿奇霉素静脉注射可明显提高其疗效,主要原因在于阿奇霉素与红霉素比较,对患儿肝肾及肠道功能影响较小,因此,观察组不良反应发生率更低。

综上所述,更昔洛韦与阿奇霉素联合治疗EBV合并MP感染的临床疗效明显,患儿症状消退快,其免疫炎症反应改善明显,并且能降低EBV-DNA水平,促使EBV转化,不良反应发生率较低,值得临床推广应用。本研究的局限性在于收治的样本量较小,且未对患儿进行长期随访,因此,后续可进行大样本的前瞻性多中心研究,进一步验证更昔洛韦联合阿奇霉素治疗EBV合并MP感染的临床疗效。