田彩蝶 刘青武 杨顶权 李 双 段欣欣

中日友好医院皮肤科，北京 100029

斑秃（alopecia areata，AA）是一种常见的炎症性非瘢痕性脱发，表现为头部突然出现边界清晰的斑块状脱发，单发或多发，重则累及全头皮或全身毛发[1]。国外研究显示该病的人群终生发病率为2%，可涵盖所有年龄、性别和种族[2-3]，我国AA 的患病率约为0.27%[4]。AA 的病理机制尚不明确，近年来不少学者认为遗传、免疫、氧化应激、微生物、心理应激等因素对该病均有影响[5]。Liu 等[6]认为不少AA 患者发病或复发前存在心理应激事件。AA 属于损容性疾病，给患者带来心理负担，最常发生的精神障碍包括抑郁、焦虑和创伤后应激障碍等，这类不良情绪与疾病互相影响，互为因果，形成了恶性循环。

中医认为该病多由肝肾不足、气血亏虚、气滞血瘀、风邪等导致毛发失养而脱落[7]，但不少现代医家认为情志异常与AA 密切相关[8-9]。随着生活节奏的加快和压力的增大，七情内伤、气血失调已经成为AA 的主要因素。中医情志致病理论与心理应激在很多方面具有共通和相似之处，故本文以中医情志致病理论为切入点，探讨心理应激如何影响AA 的发生发展，为临床上调节情绪和心理干预防治斑秃及改善预后提供证据支持。

1 中医情志致病理论与心理应激

《素问·举痛论》曰：“百病生于气也。”奠定了情志致病的理论基础。其中《素问·阴阳应象大论》云：“人有五脏化五气，以生喜怒悲忧恐。”《灵枢·本神》指出：“肝气虚则恐，实则怒……心气虚则悲，实则笑不休。”可见情志活动与五脏精气关系密切，情志活动的正常赖于五脏精气充盛及功能协调；而当情志活动过度时，容易引起脏腑功能失调，气血津液运行失衡，变生气滞、痰湿、血瘀等病理产物，作用于机体而发病。现代医学中的心理应激是指机体通过认识、评价而察觉到应激原的威胁时引起的心理、生理机制改变的过程[10]。若机体需要较大的努力对应激原进行适应性反应，或适应能力不足以应对，或长时期处于应激状态，则会导致机体生理和心理平衡失调，从而导致各种疾病的产生。

中医学虽无心理应激的概念，但在数千年临证实践中逐渐形成的七情学说、情志致病等理论与现代医学的心理应激在理论框架和发病失衡方面具有共通之处[11]，两者都认为情志致病主要影响到机体的重要控制系统，即“气机”与“神经-内分泌系统”，这一控制系统的失调将影响人体的其他系统而产生躯体疾病，同时也会导致心理疾患。此外，两者都认为人体对外界刺激的反应是个体在社会生活中保持身心健康不可或缺的内容，只有在过激、过久的情况下才会导致疾病的发生。

2 心理应激影响AA 的机制

2.1 神经-内分泌-免疫网络紊乱

现在越来越多的研究将心理应激与神经、内分泌和免疫系统之间的失衡联系起来，研究表明心理应激可诱发或加重几种常见皮肤病，尤其是免疫性皮肤病，如特应性皮炎、银屑病、脂溢性湿疹、结节性痒疹、扁平苔藓、慢性荨麻疹、AA 和皮肤瘙痒等[12]，这促使人们考虑神经内分泌因素对AA 的潜在影响。而毛囊作为一种复杂的皮肤附属器官，具有独特的神经内分泌和免疫环境，两者协调作用于生长期毛囊，使其维持免疫豁免状态，避免毛囊和毛干受到自身免疫系统的攻击。目前人们普遍认为AA 的发病机制是T 淋巴细胞介导，以毛囊为靶器官的免疫豁免特权丧失。神经精神因素可能通过破坏毛囊免疫赦免状态参与AA的发生发展[13]。慢性心理应激导致下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamo-pituitary-adrenal axis，HPA）轴的过度活化，使促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）和促肾上腺皮质激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）分泌增加，诱导糖皮质激素的表达与释放，而糖皮质激素对免疫效应细胞发挥强大抑制作用；也会引起交感肾上腺素-髓质轴（sympatho-adreno-medullary axis，SNS）兴奋，导致儿茶酚胺、肾上腺素、去甲肾上腺素等物质的释放，对免疫效应细胞和免疫调节细胞产生影响[14]。AA 小鼠应激模型显示，毛囊周围的神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、P 物质和肥大细胞表达升高，提示应激对毛发生长可能具有抑制作用，使得毛囊生长周期提前进入退行期[15]。在小鼠和人类中，毛发周期调节的神经介质如CRH 和ACTH 是有效的肥大细胞促泌剂[16-17]。而肥大细胞与毛囊免疫系统密切相关，肥大细胞在小鼠和人毛囊神经免疫中起着“神经源性炎症的开关”的作用[18]。在AA 患者的皮损皮肤活检中，毛囊周围肥大细胞和P 物质显著增加，而P 物质会导致肥大细胞脱颗粒和毛囊退行性改变，且引起CD8+T 细胞数量的增加。在心理应激状态下，上述神经递质和激素过度分泌和相互作用，最终使CD8+T 细胞增殖，细胞毒性增加，自然杀伤细胞数量减少，T 细胞和单核细胞活性降低，细胞免疫功能低下[19]，影响头皮毛囊的屏障功能，以黑素浓集激素-I 为基础的毛囊免疫豁免状态被破坏，产生局部免疫反应，诱导生长期毛囊提前进入退行期，最终造成AA 的发生[15]。最近一个重要的发现[12]是毛囊本身存在功能性HPA 轴，心理应激可能通过影响毛囊的神经内分泌系统和免疫系统，最终诱发AA，但目前这一领域的研究仍较欠缺，需要更多的临床和实验研究进一步证实。

2.2 氧化应激与炎症反应

氧化应激目前公认的是众多皮肤病的重要发病机制之一，这不仅可以影响到皮肤全层，还可以影响毛囊正常的生长发育。有研究证实，氧化应激与AA的发生发展相关[20]。Acharya 等[21]对18 篇氧化应激和AA 关系的文献报道进行系统评价和荟萃分析，结果提示AA 患者氧化平衡受损，血清丙二醛、一氧化氮和总氧化能力水平升高，血清超氧化物歧化酶、对氧磷酶、谷胱甘肽过氧化物酶和总抗氧化能力水平降低，氧化应激与AA 的严重程度也有关。而心理应激可以导致身体多器官发生氧化应激，刘楠等[22]证实了氧化应激有可能是心理应激对毛囊周期产生影响的一条重要途径。研究表明[23]，在慢性应激状态下，大鼠血清白细胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α、γ 干扰素（interferon-γ，IFN-γ）水平上升。而IFN-γ、IL-1 和IL-6 也被称为氧化应激触发器，一项横断面研究显示[24]，AA 患者血清中IFN-γ、IL-1β 和IL-6 水平均有不同程度的升高。氧化应激可能在促进和放大AA 炎症过程中发挥重要作用，而这些促炎性细胞因子可造成毛囊球部的炎症浸润，影响毛囊周期的信号传导通道，使毛囊同期、快速进入退行期，从而诱导AA。因此，心理应激可能通过氧化应激反应使促炎性细胞因子水平升高，诱发炎症反应，影响毛囊正常的生长周期，最终诱发AA 的发生发展，但需要更多研究进一步证实。

2.3 头皮微循环障碍

毛囊经历了生长期、退行期和静止期多个周期的交替变化，毛发的健康生长发育有赖于毛囊和头皮组织充足的血液供应，其周围血供和衰老与头发生长周期密切相关[25]。有专家提出毛囊血供不足可能是AA发生发展的因素之一[26]，并认为血管内皮生长因子可能参与了AA 的发病机制。也有研究证实[27]，相比正常人群，AA 患者存在不同程度的血液流变学异常，其发病原因可能与头皮微循环障碍有关。因此，头皮微循环障碍与AA 的关系也日益受到重视。血管内皮素和一氧化氮是共同作用于血管张力的活性物质，而心理应激会导致血液中内皮素浓度增加，一氧化氮浓度减少，损伤血管内皮结构与功能，影响血供[28]。心理应激也会引起交感神经兴奋，毛细血管持续性收缩，加剧局部头皮血液循环障碍。因此心理应激可能会引起头皮微循环障碍，从而影响AA 的发生和发展。

3 中医情志理论与斑秃

《素问·阴阳应象大论》曰：“怒伤肝，喜伤心，思伤脾，忧伤肺，恐伤肾。”七情内伤，脏腑功能失调，气血生成、运化、输布受阻，无法上营于脑，发失所养以致AA。故对斑秃的治疗当以情志调节为主，找到情志应激的源头，以情治情，情志相胜，同时配合脏腑调理，身心同治。和靖等[8]认为情志调节是治疗AA 的根本。有学者提出[29-30]，AA 病机多以肝失疏泄、肝气郁滞为主，善从肝论治，同时重视患者心理疏导，令其保持心情愉悦。《素问·汤液醪醴论》云：“精神不进，志意不治，故病不可愈。”在AA 的临床诊治中，应以调畅气机为大法，同时详细询问病史，掌握患者心理状况，针对不同的情志异常进行相应的心理干预，个体化诊治，提高效果。

4 心理干预对AA 治疗临床应用

随着社会经济发展，我国心身疾病发病率明显升高，越来越多的学者认识到心理干预对AA 治疗的重要性。Hussain 等[31]发现大约1/3 的AA 患者愿意接受相关的心理辅导，特别是对于病程较长、年轻的女性患者，意愿更为强烈。有学者认为[32]通过对AA 患者进行认知-行为疗法、音乐疗法、家庭疗法等措施进行心理干预具有重要意义。一项横断面研究表明[33]：通过反思、正念和冥想等方法来进行心理复原力培训，可以减轻AA 的心理负担。故在对AA 的临床诊治中除了进行药物和物理治疗外，综合参考多种心理干预，制订个体化治疗方案，生理和心理双管齐下，达到标本兼治的效果。

5 小结

AA 是皮肤科常见的疑难杂症，对个体的形象、自信心和生活质量具有重要影响，日益成为皮肤科的研究热点和难点。AA 生理病理机制目前尚不明确，心理应激已被证实与神经-内分泌-免疫网络紊乱、氧化应激和炎症反应、头皮微循环等密切相关，是AA 发生发展的重要危险因素。中医药诊治AA 具有潜在优势，七情内伤，引起脏腑气机紊乱，影响精血化生，使精血亏虚，发失所养而致发落是情志相关的AA 重要的病因病机。因此，在中医情志致病理论的指导下，进一步研究心理应激对AA 的发病机制，为AA 的身心同治提供理论基础，对提高AA 的疗效和缩短病程具有重要现实意义。