王萌 陈乾 李华

脓毒症是感染引起的宿主反应失调,进而导致危及生命的器官功能障碍的临床综合征,肺脏是最易受损的靶器官之一[1]。脓毒症发生时,肺泡毛细血管膜通透性增加,炎症细胞浸润,形成严重肺水肿,最终导致急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)[2],而肺血管内皮细胞(pulmonary vascular endothelial cell,PVEC)是最早受损且损伤最严重的靶细胞[3]。ARDS全球发病率高,每年超过三百万,且死亡率居高不下(34.9%～46.1%)[4-5]。近年来,越来越多的研究表明组蛋白乙酰化可通过炎症抑制、细胞调控在ARDS中发挥保护性作用[6]。组蛋白乙酰化的状态受组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferases,HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)的共同调节[7]。其中,HDAC6是HDAC家族中最大的蛋白质,且可通过调控非组蛋白底物及信号通路在细胞中发挥作用。本文就HDAC6在ARDS中的研究进展简述如下。

一、脓毒症致ARDS的病理机制

首先,许多研究表明脓毒症中的早期氧化应激和过度的炎症反应是ARDS的关键。脓毒症期间刺激原激活P38丝裂原活化蛋白激酶(P38 mitogen-activated protein kinases,P38 MAPK)、细胞内核转录因子 κB(NF-κB)等炎症通路,大量炎性细胞和细胞因子聚集,从而导致肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞受损,肺泡毛细血管膜通透性增加,形成肺水肿[7-8]。活性氧(reactive oxygen species,ROS)是细胞有氧呼吸的代谢产物,当体内活性氧生成过度,氧化应激增强,ROS可以与多种细胞因子相互作用,促进促炎细胞因子和粘附分子如ICAM-1/VCAM-1的表达,从而促进炎症级联反应的形成。同时,在内毒素诱导的ARDS动物模型中伴有NO、iNOS、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和白细胞介素-1β (IL-1β)等主要炎症介质的增加[9-10],也同样证明全身炎症反应失调是导致脓毒症所致ARDS的病理基础。……