方晓慧,王彩娥,邓 娇,祁兴顺

方晓慧,王彩娥,祁兴顺,北部战区总医院消化内科 辽宁省沈阳市 110840

方晓慧,王彩娥,沈阳药科大学生命科学与生物制药学院 辽宁省沈阳市 110016

邓娇,北部战区总医院药剂科 辽宁省沈阳市 110840

0 引言

脂肪性肝病,简称脂肪肝(fatty liver disease,FLD),系指由各种病因引起的以肝细胞弥漫性脂肪变为病理特征的临床综合征,是一种遗传-环境-代谢应激性肝脏疾病[1].按照不同病因,可分为酒精性脂肪性肝病(alcoholic fatty liver disease,AFLD)和非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)[2].AFLD指长期大量饮酒引起脂质在肝细胞内蓄积超过肝湿重5%的中毒性肝损伤[3].NAFLD则指排除酒精和其他明确的肝损害因素(包括病毒、药物、自身免疫性等)外所致的,以肝脏脂肪变性(≥5%肝细胞存在脂肪变)为特征的代谢性肝病,包括非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)、肝硬化等一系列疾病谱[4].由于NAFLD通常与代谢综合征的主要组成部分[即肥胖、血脂异常、高血压和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)]互为因果关系,2020年国际肝病专家小组建议将NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)[5].FLD早期仅表现为单纯性脂肪肝,随着疾病的进展,可进一步发展为脂肪性肝炎,若未进行积极干预,可进一步进展为肝纤维化、肝硬化,甚至肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)[6].随着我国人民生活水平的提高,嗜酒、肥胖人群数量的增加,成人FLD患病率高达13.92%-19.53%,已超过乙型肝炎,成为第一大慢性肝病,并呈持续增长趋势[7].

他汀类药物,即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A,HMG-CoA)还原酶抑制剂,通过竞争性抑制内源性胆固醇(total cholesterol,TC)合成限速酶-HMG-CoA还原酶,抑制TC的合成,从而降低血清胆固醇水平;此外,该类药物还可有效降低低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)和甘油三酯(triglyceride,TG)水平,并促进高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)的生成,临床上常用于冠心病的一、二级预防[8].根据化学结构的不同,他汀类药物可分为亲脂性和亲水性他汀,常用的亲脂性他汀包括洛伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀和氟伐他汀;而常用的亲水性他汀主要有普伐他汀和瑞舒伐他汀[9].

有研究指出[10,11],约80%代谢相关性FLD伴血脂异常增高并呈持续升高趋势,他汀类药物作为目前临床应用最广泛的一类降脂药,通过减少脂肪组织在肝细胞内的沉积,对FLD显示出疗效.此外,也有研究指出,他汀类药物对FLD的治疗作用不仅局限于降脂,还可抑制肝细胞炎症反应,继而缓解肝脏脂肪变性并减轻纤维化进程[12-14].各国指南也推荐将他汀类药物用于NAFLD伴血脂异常的患者[4,15-17].下文着重回顾现有文献证据,分析不同种类和剂量的他汀类药物对FLD的作用.

1 他汀类药物治疗NAFLD

1.1 亲脂性他汀类药物

1.1.1 洛伐他汀(lovastatin): 洛伐他汀为第一代短效脂溶性他汀类药物.一项纳入90例NASH患者的研究指出,在常规保肝治疗基础上加用洛伐他汀(20 mg,1/日)进行为期12 wk的治疗,较单一保肝治疗可更大程度地改善血脂及肝功指标(P<0.05),继而减轻甚至逆转肝脏脂肪变性[18].此外,周艳等[19]指出,经过8 wk小剂量洛伐他汀(10 mg,1/日)治疗,NAFLD患者血脂、肝酶指标及临床症状和体征较安慰剂组显著改善.这表明洛伐他汀的有效剂量范围为10-20 mg/日,可改善NAFLD患者血脂、肝酶指标及肝脂肪变性.

1.1.2 辛伐他汀(simvastatin): 辛伐他汀同为第一代短效他汀类药物.早期临床研究显示辛伐他汀对NAFLD患者的疗效与剂量相关.郭宏华等[20]将178例接受辛伐他汀治疗的NAFLD患者随机分为高剂量组(88例;10 mg,3/日)和低剂量组(90例;5 mg,3/日),进行为期8 wk的疗效观察;高剂量和低剂量辛伐他汀均可显著降低NAFLD患者的TG、TC水平,但高剂量组改善肝脂肪变性疗效更佳,且不良反应的发生率并未随剂量的增加而增加,此外高剂量组可改善NAFLD患者血糖水平.Tavakkoli等[21]进行的一项为期6 mo的研究指出,辛伐他汀(20 mg,1/日)可显著降低NASH患者的丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)水平,从而改善患者肝功.一项随机对照试验共纳入42例NASH患者,观察组给予辛伐他汀(10 mg,1/日)治疗,对照组给予葡醛内酯治疗;两组患者肝酶水平在治疗1 mo后均显著下降;与对照组相比,观察组AST、ALT水平下降程度更低,临床疗效更佳[22].

与单一用药相比,联合用药似乎具有更佳的疗效.尹秀丽等[23]将纳入的74例NAFLD合并高脂血症患者,随机分为试验组和对照组,各37例,对照组在保肝治疗的基础上给予口服熊去氧胆酸治疗,试验组在对照组的基础上加用辛伐他汀治疗(20 mg,1/日);试验组(94.59%)的总有效率显著高于对照组(75.68%,P<0.05),且试验组较对照组更显著地降低血脂及肝功指标(P<0.05),这表明联合应用辛伐他汀能更有效地改善肝功及高血脂状态.陈超等[24]也指出,与单用二甲双胍片相比,二甲双胍基础上联用辛伐他汀(10 mg,1/日)治疗能进一步改善NAFLD患者血糖、肝功水平及胰岛素抵抗(insulin resistance,IR),且未增加不良反应的发生风险.陈劲松和金珂等[25,26]也指出,与熊去氧胆酸单一治疗相比,联用辛伐他汀(10 mg,1/日)对NAFLD患者的血脂及肝功水平改善更明显.多项研究表明,二甲双胍联合辛伐他汀10 mg/日或20 mg/日治疗NAFLD合并T2DM较二甲双胍单一治疗,更大程度地改善患者肝功及血脂水平,改善肝脂肪变性[27,28].

总之,不论单一用药还是联合用药,辛伐他汀在10-30 mg/日剂量范围内对NAFLD患者均有良好的疗效,不仅可改善肝功、血糖水平,还可改善肝脂肪变性,且在该剂量范围内呈现出剂量依赖性.

1.1.3 氟伐他汀(fluvastatin): 氟伐他汀为第二代中效他汀类药物.Chong等[29]首次报道氟伐他汀可通过减轻肝细胞炎症反应和氧化应激来缓解肝脂肪变性诱导的肝星状细胞活化和肝纤维化,可能对NASH有一定的疗效.姜斓等[30]在NAFLD患者中进行的一项随机对照试验表明,在口服降糖、保肝药物治疗的基础上加用氟伐他汀(40 mg,1/日)能更有效地缓解NAFLD患者体内的炎症反应,调节患者免疫系统失调.早在2009年,Demirtunc等[31]就已指出接受氟伐他汀(80 mg,1/日)治疗较单纯饮食干预的NAFLD患者,肝酶及TC水平降低程度更显著,且两组均未发生不良反应.

目前仅有少数研究报道氟伐他汀在NAFLD中的应用,故该药有效剂量范围还有待进一步探究.但上述研究表明接受氟伐他汀40-80 mg/日可改善NAFLD患者肝功,减轻局部炎症反应.

1.1.4 阿托伐他汀(atorvastatin): 阿托伐他汀为第三代强效他汀类药物,该药在NAFLD患者中的应用一直是国内外研究的热点.在早期临床试验中,Kiyici等[32]发现,阿托伐他汀(10 mg,1/日)治疗NASH伴血脂异常的患者可显著降低肝酶及血脂水平,使肝酶水平恢复正常并改善肝脏密度,与多项单臂临床试验结果一致[33-35].Georgescu等[36]发现接受阿托伐他汀(10 mg,1/日)治疗的NASH伴血脂异常的患者,肝酶及血脂指标均显著降低,且组织学也提示肝脂肪变性有所改善.魏秀琴等[37]指出,在硫普罗宁的基础上联用阿托伐他汀(20 mg,1/日)可显著改善NAFLD患者临床症状,有效减轻机体炎症反应,改善肝酶、血脂水平,且疗效优于单用硫普罗宁(P<0.05).林丽等[38]也表示,多烯磷脂酰胆碱联合阿托伐他汀(20 mg,1/日)较多烯磷脂酰胆碱单一治疗可更大程度地改善NAFLD患者肝功、IR,并降低血清炎症因子水平.Foster等[39]将80例NAFLD患者随机分为两组,观察组给予阿托伐他汀(20 mg,1/日)联用维生素C和维生素E治疗,对照组给予安慰剂;阿托伐他汀联合维生素治疗4年后,可使NAFLD患者发生中至重度肝脏脂肪变性的风险降低71%.

Jalili等[40]完成的荟萃分析发现阿托伐他汀可显著降低NAFLD患者肝酶水平.Athyros等[41]将437例中度肝酶异常的冠心病患者分为两组,其中接受阿托伐他汀治疗的(平均剂量24 mg,1/日)227例患者肝酶异常情况有所好转,而210例未接受他汀类药物的患者肝酶水平则进一步升高,这表明他汀类药物可改善患者肝酶水平.朱宝江等[42]将30例NAFLD患者分成两组,对照组给予低剂量阿托伐他汀治疗(10 mg,1/日),观察组则给予高剂量阿托伐他汀治疗(20 mg,1/日);高剂量组降低血脂及肝酶水平的效果显著优于低剂量组(P<0.05).

综上,通过回顾分析既往的临床研究,不论是否与保肝药联用,阿托伐他汀在10-24 mg/日剂量范围内对NAFLD均表现出良好的降低血脂及肝酶水平的疗效,可改善临床症状,并在该剂量范围内呈现出良好的剂量依赖性.

1.1.5 匹伐他汀(pivastatin): 匹伐他汀是第三代长效他汀类药物.Hyogo等[43]完成的一项多中心前瞻性研究指出,NASH合并血脂异常的患者接受12 mo的匹伐他汀(2 mg,1/日)治疗后,血清AST、ALT水平显著降低,肝组织学及肝脂肪变性明显得到改善,这表明匹伐他汀2 mg/日可改善该类患者肝功.孙硕等[44]对182例NAFLD合并冠状动脉狭窄患者进行的一项随机对照试验指出,与单用多烯磷脂酰胆碱治疗相比,多烯磷脂酰胆碱基础上联合匹伐他汀(2 mg,1/日)治疗能更显著地降低肝酶、TG、TC水平,且未出现肝脏相关不良反应.此外,刘倩等[45]发现,匹伐他汀(2 mg,1/日)联合利拉鲁肽对NAFLD合并T2DM患者的血糖、血脂及肝功的改善情况均优于利拉鲁肽单一治疗,且具有良好的安全性.Sfikas等[46]也表示平均剂量为3.2 mg/日的匹伐他汀可显著降低NAFLD患者的NAFLD活动度评分及纤维化评分(P<0.001),这表明匹伐他汀可逆转该类患者肝脂肪变性并减轻肝纤维化进程.

匹伐他汀与阿托伐他汀同为第三代长效他汀,它们在NAFLD患者中的应用广泛.朱敏等[47]发现,与阿托伐他汀(20 mg,1/日)相比,匹伐他汀(2 mg,1/日)可更有效地改善冠心病合并NAFLD患者的血脂及肝功水平,更大程度地减轻动脉粥样硬化,减少严重肝功损伤的发生.潘飞等[48]将52例NAFLD合并高脂血症患者随机分成两组,分别给予阿托伐他汀(20 mg,1/日)或匹伐他汀(2 mg,1/日)治疗,连续治疗6 mo;匹伐他汀对该类患者血脂、炎症指标的改善均优于阿托伐他汀,这表明匹伐他汀较阿托伐他汀能更有效地降低血脂、改善肝脏血液循环,并可更大程度的减缓肝脏脂肪堆积,逆转肝脏脂肪变程度.但上述研究均为单中心研究且样本量较小,未来仍需大样本量、多中心临床试验进一步证实.

总之,基于上述研究,匹伐他汀治疗NAFLD的有效剂量范围为2-3.2 mg/日,并在降糖、降脂、抑制炎症反应方面可能优于阿托伐他汀.

1.2 亲水性他汀类药物

1.2.1 普伐他汀(pravastatin): 普伐他汀是第一代短效水溶性他汀类药物.一项纳入5例NASH患者的单臂临床试验指出,普伐他汀(20 mg,1/日)连续治疗6 mo后,患者肝酶水平均恢复正常,2例患者肝小叶炎症程度有所改善,1例患者肝细胞脂肪变性程度有所好转,这表明每日20 mg普伐他汀可改善NASH患者的脂肪变性及肝功、减少肝细胞炎症反应,但仍需大型随机对照试验来证实这一结果,并阐明最佳给药剂量和给药周期[49].早在2007年,Lewis等[50]对NAFLD患者进行的一项随机、双盲、安慰剂对照试验指出,普伐他汀(80 mg,1/日)治疗36 wk后,患者血脂及肝酶水平较安慰剂组显著降低,这表明普伐他汀除具有良好的降脂效果外还可改善肝功.此外,有文献报道,普伐他汀可抑制癌细胞增殖并诱导其凋亡,但在HCC中应用仍需进一步的临床研究证实[51].

总之,上述研究表明普伐他汀在20-80 mg/日的有效剂量范围内,可显著改善NAFLD患者的血脂、肝酶水平,抑制肝细胞炎症反应并减轻肝脂肪变性.

1.2.2 瑞舒伐他汀(rosuvastatin): 瑞舒伐他汀是第三代强效水溶性他汀类药物.Cho等[52]发现瑞舒伐他汀(5 mg,1/日)可改善NAFLD患者肝脏脂肪变性,抑制炎症反应及纤维化进程.早期临床试验就已发现瑞舒伐他汀可作为NASH伴血脂异常的新策略[53].在一项前瞻性单臂研究中,Kargiotis等[54]对20例NASH伴血脂异常的患者进行为期12 mo的瑞舒伐他汀(10 mg,1/日)治疗后发现,瑞舒伐他汀10 mg/日可显著改善该类患者肝酶水平和IR,并延缓肝纤维化进程.早在2016年,Ping等[55]发现,接受瑞舒伐他汀(10 mg,1/日)治疗的NAFLD患者较安慰剂组能更显著地改善肝脂肪变性,降低血糖水平.张媛君等[56]将T2DM并发NAFLD患者随机分为两组,对照组接受二甲双胍治疗,试验组在对照组的基础上给予瑞舒伐他汀钙片(10 mg,1/日),均进行为期2 mo的治疗;联用瑞舒伐他汀能更大程度改善患者肝功及血脂水平,抑制机体炎症反应,逆转肝脂肪变程度.杨琼等[57]的研究结果与上述结果相似.此外,多项研究发现,瑞舒伐他汀(10 mg,1/日)联合保肝药物治疗NAFLD合并高脂血症可改善患者的血脂、肝功水平,减轻机体炎症反应,降低肝脏脂肪变性程度[58-60].此外,Skrypnyk等[61]将36例NASH合并冠心病的患者随机分为两组,A组给予10 mg的瑞舒伐他汀,B组给予20 mg的瑞舒伐他汀,两组均联合熊去氧胆酸治疗,治疗9 mo后,两组降脂效果相当,但低剂量组患者肝酶水平显著低于高剂量组,表明低剂量组临床疗效可能更佳.然而,Mitsiou等[62]发现,NAFLD患者应用高剂量的瑞舒伐他汀(20-40 mg,1/日)治疗6 mo后,血脂、炎症因子水平下降幅度更大,肝脏脂肪变性改善程度更显著.因此,瑞舒伐他汀的最佳剂量尚存争议,未来仍需高质量研究加以探索.此外,上述研究观察时间均较短,瑞舒伐他汀对NAFLD的远期疗效及安全性尚需进一步研究.

综上,瑞舒伐他汀有效剂量范围为5-40 mg/日,可显著改善NAFLD患者的血脂、肝功指标,抑制炎症反应并改善肝脂肪变性.

2 他汀类药物治疗AFLD

在一项纳入了92例AFLD患者的随机双盲试验中,薛扬等[63]指出,在多烯磷脂酰胆碱基础上加用阿托伐他汀(20 mg,1/日)治疗比单用多烯磷脂酰胆碱能更大程度地降低AFLD患者肝酶及血脂水平.孟丽萍等[64]也发现,在硫普罗宁、熊去氧胆酸联合治疗基础上给予洛伐他汀(20 mg,1/日)治疗3 mo后,治疗组(94.3%)总有效率显著高于对照组(62.1%,P<0.01),这表明在常规保肝治疗基础上联合他汀类药物可显著改善AFLD患者肝功及血脂指标.总之,目前他汀类药物治疗AFLD的临床研究非常有限,未来仍需大规模临床试验进一步探索该类药物对AFLD患者的疗效及安全性.

3 他汀类药物相关不良反应

临床上应用他汀类药物的过程中,常伴随着一些不良事件的发生,这也是他汀类药物未明确推荐用于FLD治疗的主要原因之一.他汀类药物的常见不良反应包括胃肠道不适、肝功异常、肌肉损伤、糖代谢紊乱等.张金秀等[65]在500例接受他汀类药物治疗的患者中发现,他汀类药物相关消化道症状发生率最多(52.0%),其次为肝损伤(38.0%).但Park等[66]完成的一项荟萃分析指出,伴或不伴转氨酶异常的NAFLD患者使用小剂量或中剂量的他汀类药物并不会引起转氨酶异常升高,甚至能逆转肝酶升高的趋势.Kammoun等[67]发现,突尼斯在2010-2019年期间接受他汀类药物治疗的患者发生肌肉损伤风险占所有不良事件的28%,但均在停药后缓解.此外,使用他汀类药物是否引发糖代谢紊乱仍存在争议.Cederberg等[68]指出,他汀类药物通过抑制胰岛素分泌、降低胰岛素敏感性,可能增加糖尿病的风险;但西苏格兰一项随访5年的冠心病预防研究发现,普伐他汀使糖尿病发生风险降低30%[69].因此,应用他汀类药物后,患者糖代谢情况及临床结局仍需大型临床研究加以评估.

4 用药监护

长期应用他汀类药物可能导致肝酶异常,建议定期复查肝功,必要时加用保肝药物,如水飞蓟素、双环醇、熊去氧胆酸等[70].治疗期间若出现肌痛、乏力、食欲不振等症状,需及时检测血清肌酸激酶(creatine kinase,CK)和转氨酶: 若血清ALT或AST持续>正常值上限(upper limit of normal,ULN)3倍且无其他原因可供解释或血清CK≥10 ULN或疑似横纹肌溶解症时,需立即停药并予以对症治疗[71].此外,考虑到药物间的相互作用,应用他汀类药物期间,应慎用贝特类、蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗生素等药物,以免增加肝肾功能损伤及肌肉损伤疾病的发生风险[67].

5 总结与展望

现有研究大多认为他汀类药物可改善FLD脂质代谢,减少肝细胞脂肪变性,抑制炎症反应,继而减缓或逆转纤维化进程,改变FLD患者的疾病状态和临床结局,但将其推荐用于FLD的治疗仍亟需大型临床研究加以明确.此外,在临床实践中,应根据患者的具体情况进行个体化治疗,做到合理、规范化用药,密切关注不良反应的发生.