刘艳茹,冯慧娜,张博爱,李京红

郑州大学第一附属医院神经内科 郑州 450052

神经皮肤黑变病(neurocutaneous melanosis,NCM)是先天性神经皮肤综合征的一种,以先天性巨大或多发黑色素细胞痣(large or multiple congenital melanocytic nevi,LCMN/MCMN)为外周特征,同时伴有中枢神经系统(central nervous system,CNS)黑色素细胞异常增殖、累及脑脊膜或脑实质的一组疾病[1]。该疾病罕见,缺乏流行病学资料,迄今,文献报道的病例有300多例[2],均以儿童发病为主。现报道郑州大学第一附属医院收治的1例成人NCM患者,并结合文献进行回顾分析,总结成人NCM的临床特点,旨在提高临床医师对该病的认识。

1 资料与方法

1.1 病例资料患者,女性,60岁。因“头痛8个月,加重伴左侧肢体无力2月余”为主诉于2021年3月18日入本院。患者8个月前无诱因出现间断头痛,以双侧额颞区为主,程度不重。当地医院颅脑CT/MRI未见明显异常,但头痛进行性加重,有时呈雷击样,伴恶心、呕吐。2个月前出现发作性左侧肢体无力,偶有意识模糊,持续1 h缓解。当地医院脑MRI增强显示右侧额颞叶、左侧颞叶及小脑幕脑膜增厚,幕上脑室增宽,脑膜炎可能性大。随后间断出现胡言乱语,谵妄,二便失禁。

既往史:糖尿病史10余年。甲状腺结节术后4 a,口服优甲乐治疗。入院查体生命体征平稳。臀部、腰部、颈部、下肢多发黑色素细胞痣,最大直径6 cm,不伴毛发增多、卫星痣(图1)。皮肤黑色素痣自幼存在。神经系统:神志清楚,语言清晰,反应略迟钝,理解力减退,近记忆力下降,定向力正常。颅神经无明显异常。双上肢肌力5级,腱反射();双下肢肌力3+级,膝腱反射(),跟腱反射()。肌张力正常。双侧病理征阳性。脑膜刺激征阴性。完善辅助检查,FT3、FT4、TSH及抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体、风湿结缔组织病全套、传染病四项未见异常。颅脑MRI FLAIR序列显示沿脑沟脑回分布的弥漫性高信号,右侧半球显著,幕上脑室系统扩张;钆增强后,双侧大脑半球表面多发强化信号(图2)。颈胸腰段脊髓MRI平扫无特殊异常,胸段脊髓增强未见异常强化。脑脊液无色透明,压力140 mmH2O(1 mmH2O=9.8 Pa,甘露醇125 mL静滴后2 h测定)。抗酸、墨汁及革兰染色均阴性。白细胞计数2×106个/L,糖1.86 mmol/L,蛋白0.27 g/L,氯化物122.1 mmol/L。细胞学可见散在异常细胞,胞浆内可见黑色颗粒(图3A、B)。免疫组化染色:HMB-45(+),Melan-A(+),S-100(+),Ki-67(+)(图3C、D、E、F)。脑脊液病理:镜下见中等量散在分布的胞浆内富含色素的细胞,细胞异型性不明显。脑脊液二代测序未见致病菌检出。彩超显示残余尿237 mL。胸部CT及腹盆彩超未发现肿瘤。全身PET-CT未发现明显代谢异常。左侧臀部皮肤痣病理:皮内痣。给予甘露醇、抗凝、醋甲唑胺等对症支持治疗,未见明显临床改善,半月后出院。此后,当地医院对症处理,患者病情进行性加重,2022年2月初去世,总病程约19个月。

图1 NCM患者臀部MCMN

A、B:脑MRI示沿脑沟脑回分布的弥漫性FLAIR序列高信号;C、D:冠状位及轴位脑MRI增强示脑积水伴弥漫性柔脑膜强化

A、B:胞浆内含黑色素颗粒的异常细胞(瑞-姬氏染色,×1 000);B、D、E、F:免疫组化染色(×1 000);结果示HMB-45、Melan-A、S-100和Ki-67均(+)

1.2 文献复习以“neurocutaneous melanosis”“neurocutaneous melanocytosis”“melanocytic nevi”“melanoma”为关键词在PubMed数据库检索,收集成人(≥18岁)NCM的病例报告,英文检索纳入44篇文献,共56个成年病例[2-45](建库至2022年12月)。以“神经皮肤黑变病”“黑变病”“神经皮肤综合征”“黑色素瘤”“黑色素痣”“黑色素细胞痣”“黑色素细胞增多症”为关键词,分别在万方、维普、中国知网数据库检索,中文检索到17篇文献,共19个成年病例[46-62](建库至2022年12月)。

2 结果

文献复习共纳入75个成人NCM患者,其中男46例,女29例(男∶女=1.6∶1),中位年龄29(18～67)岁。英文文献报道的死亡患者共30例,其中病理提示恶性28例,良性2例;中文文献报道的死亡患者共10例,其中病理提示恶性5例,良性2例,不详为3例。出现神经系统症状后最短2～4个月死亡,最长3 a;英文文献统计的中位生存期为11个月(2个月～3 a),中文文献统计的生存期为4个月(4个月～1 a)。临床表现、影像学、病理学、治疗及预后的特点见表1。脑脊液生化检查:英文文献病例白细胞计数的M(P25,P75)为15(8.75,112.75)×106个/L,蛋白的M(P25,P75)为2.25(1.33,7.49) g/L;中文文献病例白细胞计数为10(10,16)×106个/L,蛋白为1.56(1.21,1.89) g/L。将所有有明确病理诊断的病例(英文42例;中文14例)及有随访资料的病例(英文41例;中文15例)进行临床特征与病理及预后的相关性统计分析(表2),其中恶性比例分别为76.2%(32/42)和78.6%(11/14);死亡率分别为73.2%(30/41)和66.7%(10/15)。

表1 文献报道的成年NCM患者临床特点

表2 文献报道的成人NCM患者临床与病理及预后的相关性*

英文文献中以癫痫为唯一临床表现的共计5例:2例死亡,病理均为恶性[16,26];2例为杏仁核病变,病程分别为10和26 a,行颞叶切除术,临床症状明显改善[24,30];1例病程最长30 a,影像学为后颅窝蛛网膜囊肿[6]。中文文献中以癫痫为唯一临床表现的2例,预后或生存期不详[56]。

3 讨论

NCM于1861年由病理学家Rokitansky首次描述。1972年Fox首次提出NCM的诊断标准,1991年Kadonaga进一步修订,对先天性黑色素细胞痣(congenital melanocytic nevi,CMN)的大小及数量进行了细化(成年人CMN直径≥20 cm,新生儿及婴儿在头部的直径≥9 cm,躯干的直径≥6 cm,或≥3个的多发性CMN),强调了皮肤与CNS不能同时恶变的病理学证据,以此与转移性黑色素瘤鉴别[63]。随着神经影像的广泛开展,更多无症状的NCM患者被认识。2020年,Habibi等[64]基于MRI提出新的修订诊断建议,不再受限于有创性的组织病理学诊断。

CNS原发性黑色素细胞肿瘤起源于柔脑膜黑色素细胞,2021年WHO将其分为4类[65]:弥漫性脑膜黑色素细胞增多症(良性)、脑膜黑色素瘤病(恶性)、局限性脑膜黑色素细胞瘤(良性)和脑膜黑色素瘤(恶性)。NCM是CNS原发性黑色素细胞肿瘤的一种特殊类型,具有显著的外周特征,即皮肤LCMN和(或)MCMN,可伴有卫星痣、毛发增多或良性增生性结节。病变以脑脊膜为主,可侵犯脑实质,涵盖了以上4种病理类型[12,15,28]。正常黑色素细胞主要分布于颅脑的凸面、大脑底部、脑干腹侧以及颈髓和腰骶髓腹侧脊膜[1,66],与皮肤黑色素细胞均起源于外胚层神经嵴,是一种因黑色素祖细胞发育不良所致的神经皮肤综合征;合子后突变所致的体细胞嵌合体异常,导致皮肤及脑脊膜黑色素细胞异常增殖,主要为体细胞NRAS基因突变,也有BRAF V600E的报道[1]。本例患者,MCMN伴有以颅高压为核心的神经精神症状,脑脊液细胞学发现黑色素细胞,未发现CNS外肿瘤证据,可确诊为 NCM。查阅文献,本例为国内报道的发病年龄最大的NCM患者。

本病罕见,无流行病学资料,多见于白种人,黑种人散发,无性别差异[1]。迄今,文献报告的NCM约有300多例[2],笔者统计成年人共75例,因此,估测成年人的患病率不足20%,儿童为主要发病人群。文献报道的最大年龄为67岁[9]。

CMN的大小、数量、部位、卫星痣均与罹患NCM风险高度相关[1]。Kadonaga等[63]报道,有66%的NCM为LCMN,34%为MCMN。Bett等[29]发现,躯干型LCMN患者中有4.8%发展为症状性NCM,后者的死亡率达34%。在头部或四肢LCMN患者中,有0.8%出现症状性NCM,无死亡病例。在MCMN患者中,有71%患者出现CNS症状,41%死亡。笔者统计,LCMN/MCMN组患者恶性比例及死亡率均高达65%以上,主要分布于躯干。

NCM多在婴幼儿发病(<2岁),成年人罕见[2]。NCM的临床表现与年龄相关[63,67]。笔者统计,在成年人中,颅高压症候群为最常见临床表现(66.7%和84.2%),其次为癫痫(43.1%和52.6%)。Schaffer等[67]报道,71位NCM患者(中位发病年龄1.5岁)中颅高压亦为最常见的临床表现,但发育迟滞占9%,高于成年人(3.9%和5.3%)。成年人较儿童更容易出现精神症状[1]。文献[1,68]报道总人群中无症状比例为4.8%～30.0%,本研究中成年人无症状比例为3.9%。约有20%的NCM患者累及脊髓,病变主要位于颈髓上段[66]。本例患者症状体征提示脊髓损害,仅做了胸段脊髓增强,有可能存在影像学漏诊。

NCM的影像学改变也具有年龄异质性,其神经影像学特征可以总结为5种类型:脑脊膜病变、占位性病变、脑实质病变、脑积水以及CNS发育畸形。笔者统计,成年人最常见的神经影像学异常为脑膜病变(64.2%和47.4%),其次为颅内占位性病变(35.8%和52.6%);脑实质病变占比较低(5.7%和5.3%)。脑膜病变在MRI FLAIR序列可见到脑沟内高信号影,增强示弥漫性脑膜强化,病变可以不对称,作者收治的病例与文献[9,69]报道一致。Habibi等[64]报道(8例,年龄0～24个月)颞叶高信号(75%)为最常见的影像学异常。NCM可通过噬黑色素细胞/黑色素细胞的沉积或由脑膜经Virchow-Robin间隙播散累及脑实质,主要位于脑桥、基底节、丘脑、齿状核、小脑、杏仁核或颞叶前部;成年病例在影像学上都有呈现,但均罕见[24,26,30-31,42]。前颞叶(特别是杏仁核)是最常见受累部位,因黑色素颗粒的顺磁性效应,表现为T1WI高信号,不伴强化,多见于1岁内的婴儿,随着脑组织髓鞘化的成熟,病灶会减弱或消失[1,69],因此成年人脑实质病变少见。Dandy-Walker的发生率为8%～10%,神经功能恶化风险高,多在4岁内死亡[1,66],故成年人的比例稍低,但依然是最常见的发育异常,其次为蛛网膜囊肿(7.5%,4/53)。由于柔脑膜黑色素细胞异常增殖,脑脊液回流受阻或重吸收障碍,有2/3的患者存在脑积水[2,66]。而颅内占位性病变出现的时间会延迟,中位年龄8.5岁(0～65岁)[67]。40%～62%的NCM会发生恶变[63]。影像学显示局灶性结节或斑块样软脑膜强化,占位性病变伴水肿、出血、坏死提示恶变[38,64]。笔者统计,脑脊膜病变及占位性病变提示更高的恶变风险和死亡率。对NCM患者,推荐脑及脊髓的MRI平扫及增强。影像学的脑膜弥漫强化以及脑沟T1WI高信号,需要与结核性脑膜炎、脑膜癌、蛛网膜下腔出血等鉴别[7,11,69]。

NCM的确诊依赖于脑脊液细胞学、脑脊髓活检或尸检的病理学诊断。脑脊液标本也可用于基因学的检测[9]。免疫组化显示HMB-45、Melan-A、S-100阳性表达[1];Ki-67可确定细胞增殖情况,良性病变时,多小于5%[12,15]。多角形细胞、细胞异型性、多形核、核仁显著、大量的核分裂象以及侵袭、出血是恶性病理改变的组织学特征。Matsumura等[12]对一尸检标本的描述,显示了NCM由良性黑色素细胞增殖、黑色素细胞增多症至恶性黑色素瘤病的病理演变过程。脑脊液的显著特点为颅内压及蛋白升高,与黑色素细胞异常增殖、脑脊液循环吸收障碍有关;白细胞计数多无明显升高,糖可正常或降低,可与感染性脑膜炎鉴别[11]。

预后与临床表现、影像学和组织病理学密切相关。症状性NCM预后差,有77%的患者在报道时已死亡[67];即便没有发生恶变、弥漫性脑膜病变,患者也多在3 a内死亡[11]。脑实质受累的临床预后优于脑膜型[24,69]。笔者统计,成年NCM的死亡率高达71.4%(40/56);且随着随访期的延长,有可能更高。英文文献统计的中位生存期[11个月(2个月～3 a)]高于国内数据[4个月(4个月～1 a)],考虑与积极的综合治疗有关。颅高压、弥漫性脑膜病变、颅内占位性病变、脑积水提示不良预后,建议根据临床及影像表现进行个体化治疗。对孤立性颞叶病变,可外科切除,预后较好[24,30,67]。对组织病理学呈良性的弥漫性黑色素细胞增多症型NCM,可给予分流手术缓解颅高压,但有引发腹腔种植的风险,只能短期改善。对于占位型NCM,手术切除结合病理,可联合放化疗;个案显示,系统化的治疗可延长生存期[33]。

作为回顾性研究,数据资料存在一定程度的不完整性,未来需要建立罕见病临床数据库,开展前瞻性队列研究,提高对罕见病的认识,推动临床诊治的进步。

综上所述,颅高压症候群及癫痫是成年NCM的最主要临床表现;弥漫性脑膜受累及占位性病变是最常见的影像学特征,脑实质病变及发育畸形比例低于儿童人群;恶性比例高,预后差。