姜玉月 黄小碧 庞铭 杨志雄

在恶性肿瘤疾病中，无论是在死亡率方面，还是在患病率方面，肺癌都位居前列[1]。在肺癌疾病类型中，主要的类型就是非小细胞肺癌，肺癌患者中几乎超过80%的患者都是非小细胞肺癌。由于肺癌早期不易被察觉，症状无特异性，所以，大部分的患者被确诊时，已经处于中晚期阶段，手术治疗最佳时机已错过，药物治疗就成为首选治疗手段[2]。阿帕替尼属于小分子抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂，患者能够直接口服使用。阿帕替尼能够选择性抑制血管生长因子受体，进而能够对其结合产生阻断，最终对肿瘤血管生长进行抑制。阿帕替尼一直被应用在诸多恶性肿瘤疾病中，如胃食管结合部腺癌、晚期胃癌等，有着诸多优点，如不良反应少、抗肿瘤新生血管作用良好等[3]。随着医学水平的不断进步，发现新生血管与恶性肿瘤的发生发展有着紧密关联，肿瘤细胞的增殖、生长中，血管内皮生长因子发挥了较大的推动作用[4]。因此，在肺癌、晚期肝癌等恶性肿瘤治疗中，也逐渐开始应用阿帕替尼药物，最终获得的临床疗效相对比较理想[5]。随着临床不断深入研究，晚期肺癌治疗使用阿帕替尼的研究持续增多，本文对晚期肺癌治疗中应用阿帕替尼的相关研究进行分析。

1 阿帕替尼抗肿瘤机制

1.1 抑制多种信号通路

恶性肿瘤疾病发生发展过程中，下游信号通路会被磷酸化激活，而磷酸化的发生则与血管内皮生长因子及其受体2 有着密切关联，一旦下游信号通路被激活，就会加速生长肿瘤血管，加速增殖内皮细胞，加重肺癌病情[6]。阿帕替尼在抗肿瘤疾病过程中，主要是药物对血管内皮生长因子受体2 进行竞争性结合，对自动磷酸化产生抑制作用，减少酪氨酸激酶转化为磷酸化，达到对下游信号通路阻断的效果，最终起到抗肿瘤作用[7]。

1.2 逆转多药耐药性

虽然医学水平不断进步，但因诸多因素的影响，恶性肿瘤的发生率依然高居不下。恶性肿瘤患者治疗中依然存在诸多问题，临床面临诸多的抗肿瘤难题，其中一个问题就是肿瘤的逆转多药耐药性。随着临床对肿瘤逆转多药耐药性不断深入研究发现，在形成逆转多药耐药性的过程中，ABC 超家族介导的化疗药物外排就是其中一个比较重要的原因，如ATP 结合盒蛋白[8]。进一步分析，乳腺癌耐药蛋白、MDR 相关蛋白、P-糖蛋白是ABC 超家族主要成员，恶性肿瘤化疗药物治疗过程中，一方面，ATP 会一定程度上结合这些主要成员的表面受体，另一方面，细胞结构会受到ATP 水解产生的效应的影响而出现转变，最终产生逆转多药耐药性，将化疗药物排出细胞外[9]。而恶性肿瘤疾病在化疗药物治疗过程中，如顺铂、米托蒽醌、拓扑替康、紫杉醇、阿霉素等，若是加入阿帕替尼，化疗药物的药效会得到较大程度的增强，化疗药物和阿帕替尼产生的联合药效会对过度表达的野生型ABCG2 细胞和ABCBI 细胞的传输功能给予有效的阻断，药物外排情况就能够得到有效抑制，最终就能够对逆转多药耐药性产生逆转[10]。

2 血管生成与肿瘤

血管生成可对身体正常代谢给予一定程度的保障，能够将氧气、营养物质运送至外周。而若是患有肿瘤疾病，血管生成正常调控就会受到较大影响。在恶性肿瘤的发生发展过程中，恶性肿瘤细胞生成、增殖、转移都与新生血管有着密切关系，恶性肿瘤细胞不但通过新生血管进行转移，同时还会从新生血管中摄取营养，使恶性肿瘤细胞不断生成、增殖，因此，新生血管会促进恶性肿瘤细胞的发展[11]。血管生成调控过程中，一方面与抑制因子有关，另一方面与诱导因子有关，正常生理状态下，调控中占据绝对优势的是抑制因子[12]。可是，当机体发生肿瘤，在肿瘤发生发展过程中，会逐渐减少分泌抑制因子，过多分泌释放诱导因子，导致正常血管生成失去调控，当血管生成通路启动，就会使肿瘤的繁殖、生成速度加快，进而加快疾病发展。内源性生长因子中，发挥关键调节作用的有血管内皮生长因子及其受体，而在肿瘤细胞生长繁殖中具有关键地位的则是血管内皮生长因子受体2[13]。在血管内皮细胞因子表达增强、细胞有丝分裂及新生血管形成方面，血管内皮生长因子受体2 均有着较大的作用，且在多种恶性肿瘤血管生成中，血管内皮生长因子受体2 都发挥了一定的作用，如影响内皮细胞的存活、增殖、迁移[14]。现阶段，临床对抗肿瘤血管生成药物的研究取得一定成效，舒尼替尼、阿帕替尼、贝伐单抗等都是临床比较常用的抗肿瘤血管生成类药物[15]。

3 阿帕替尼治疗晚期肺癌的作用机制

阿帕替尼的作用靶点主要为血管内皮因子受体2，属于口服抗肿瘤新生血管生成类药物。阿帕替尼抑制肿瘤血管生成作用主要是通过抑制、阻断下游信号转导来发挥[16]。体内实验中，晚期胃癌、肺癌等大鼠中，化疗药物联合阿帕替尼治疗，或是单独使用阿帕替尼治疗，都获得了相对比较理想的抑制移植瘤生长的成效。有研究显示，对于c-src、Ret、c-Kit 等酪氨酸激酶磷酸化，阿帕替尼都可以产生一定程度的抑制作用，使肿瘤细胞凋亡加速[17]。

现阶段，临床已经获得较大的晚期肺癌靶向治疗成效，在研究靶向药物方面及应用靶向药物治疗方面，临床都有较大的进步。在晚期恶性肿瘤治疗中，靶向药物能够对肿瘤的转移、增殖、生长产生有效的抑制效果。但是，肺血管有着较为丰富、复杂的结构，在发生转移的过程中，会经血循环，诸多医师研究后认为，在晚期肺癌抗肿瘤过程中，抑制血管生长也可作为一种可行手段。因此，在治疗非小细胞肺癌的过程中，开始应用阿帕替尼、索拉非尼等抑制血管生成的靶向药物[18]。阿帕替尼不但能够起到一定程度抑制血管生成的作用，同时还可以对肿瘤异常血管进行有效限制[19]。当阿帕替尼与其他化疗药物联合治疗，又可进一步促进药物快速、有效达到肿瘤细胞主要部位，对肿瘤转移、繁殖、生长进行阻碍、抑制[20]。

4 阿帕替尼在晚期肺癌治疗中的应用

晚期肺癌患者若是未检出驱动基因突变，那么化疗过程中，只会有相对较少的可供使用的标准一、二线药物，且有一些晚期肺癌患者使用这些药物进行化疗，还会存在相对较高的化疗失败风险，甚至这些晚期肺癌患者之后的标准治疗也会十分缺乏[21]。而随着临床药物的不断更新，以及对肺癌的深入研究，抗肿瘤血管生成逐渐成为临床治疗新靶点，且鉴于阿帕替尼在胃癌中的治疗成效，在晚期肺癌治疗中，开始逐渐使用阿帕替尼药物，尤其是化疗失败的患者[22]。

4.1 晚期非小细胞肺癌

在非小细胞肺癌中，又分为大细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌等。非小细胞肺癌的肿瘤细胞扩散转移情况方面，相较于小细胞肺癌而言，是属于比较晚的；非小细胞肺癌的肿瘤生长分裂情况方面，相较于小细胞肺癌而言，也是属于比较平稳的。虽然非小细胞肺癌存在较晚的扩散转移、较平稳的细胞生长分裂速度，但始终无法显著提高非小细胞肺癌患者的合理治疗后的5 年生存率[23-24]。

在晚期非小细胞肺癌治疗中，阿帕替尼药物能够使耐药蛋白ABCG2 的表达、血管内皮生长因子受体2 的表达有所下降，加速肿瘤干细胞凋亡，杀死残留肿瘤干细胞，使耐药得到逆转，使临床疗效得到提高[25]。此外，在肺癌的进展过程中，除血管内皮生长因子发挥了较大影响外，基质金属蛋白酶9在多个方面也有所影响，包括血管生成微循环形成、肿瘤生长、局部迁移、肿瘤细胞进入血液循环、基质膜降解等[26]。在晚期非小细胞肺癌治疗中，阿帕替尼药物能够使基质金属蛋白酶9 水平有所降低，具有一定程度的延缓晚期非小细胞肺癌肿瘤转移的作用。在王亚豪等[27]的研究中，联合组54 例晚期肺癌患者使用阿帕替尼联合GP 方案治疗，GP 组48 例晚期肺癌患者使用吉西他滨与顺铂化疗治疗，研究数据显示，与治疗前比较，联合组和GP 组的血管内皮生长因子水平、基质金属蛋白酶9 水平均有所下降（P＜0.05），且相较于GP 组，联合组治疗后的血管内皮生长因子水平、基质金属蛋白酶9 水平均更低（P＜0.05），并且与GP 组对比，联合组的客观缓解率、疾病控制率均更高（P＜0.05），提示晚期肺癌患者在使用GP 方案治疗的同时，联合使用阿帕替尼治疗，能够进一步降低血清中血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶9 的表达水平，对肿瘤组织给予有效的清除。阿帕替尼能够对血管内皮生长因子受体酶生成进行阻断，对血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶9 的表达进行抑制，对血管内皮细胞增殖也产生抑制，使肿瘤细胞凋亡速度加快，血流供应被彻底阻断，最终对肿瘤细胞、组织给予有效清除[28]。阿帕替尼联合卡瑞利珠方案治疗，发挥协同作用，对肿瘤血管生成起到更大的影响，进一步增强抗肿瘤作用，使疾病客观缓解率、疾病控制率均得到显著升高[29]。

4.2 晚期小细胞肺癌

在晚期肺癌患者中，只有非常少的患者是小细胞肺癌，虽然小细胞肺癌的占比非常低，可是相较于非小细胞肺癌，小细胞肺癌却非常容易转移、复发，侵袭性也极强[30]。现阶段，治疗小细胞肺癌的主要方式依然是同步放化疗治疗。在使用同步放化疗治疗的初期阶段，虽然患者有着相对较高的敏感性，但是，治疗较短时间内，绝大多数的小细胞肺癌患者会发生耐药情况，所以，晚期小细胞肺癌具有较短生存时间、较高死亡率、较差预后等特点[31]。

临床对抗肿瘤血管生成药物治疗晚期非小细胞肺癌进行了诸多了研究。对广泛期小细胞肺癌治疗时，在一线化疗药物治疗的基础上，分别联合使用安慰剂与贝伐单抗治疗，临床研究数据分别为，联合安慰剂治疗后，广泛期小细胞肺癌患者的总生存时间为10.9 个月、中位生存时间为4.4 个月，而联合贝伐单抗治疗后，总生存时间为9.4 个月，中位生存时间为5.5 个月，这些数据显示，晚期广泛期小细胞肺癌患者在一线化疗的基础上联合使用贝伐单抗治疗，虽然不会显著增加患者的总生存时间，但能够让患者的中位生存时间在很大程度上得到增加，进一步提示晚期小细胞肺癌患者在一线化疗的基础上联合使用抗血管生成药物是有着较大应用价值的[32]。因此，在对晚期小细胞肺癌患者使用一线化疗治疗时，可以考虑用阿帕替尼进行联合使用。在李艳芳等[33]的研究中，联合组和对照组分别使用阿帕替尼联合一线化疗治疗和一线化疗方案治疗，研究数据显示，1、2 年生存率，对照组分别为60%、50%，而研究组分别为90%、80%，研究组明显更高（P＜0.05）；血管内皮生长因子水平、血管内皮生长因子受体2 水平方面，与治疗前比较，两组治疗后水平均有所下降（P＜0.05），而与对照组比较，研究组治疗后的血管内皮生长因子水平、血管内皮生长因子受体2 水平均更低（P＜0.05），且与对照组比较，研究组治疗总有效率更高（P＜0.05），提示小细胞肺癌患者使用阿帕替尼联合化疗治疗，不但能够对患者的生存率给予有效提高，还能够对肿瘤因子异常表达给予一定程度的抑制，具有相对比较显著的临床疗效，因此，可以推测在晚期小细胞肺癌的治疗中，阿帕替尼可用于维持治疗。原因为，联合阿帕替尼治疗后，药物对小细胞肺癌患者血清中的血管内皮生长因子、血管内皮生长因子受体2 的表达发挥抑制作用，对肿瘤细胞的增殖、迁移产生阻断效果，最终使小细胞肺癌患者的生存周期得到有效延长，使患者的生存率得到有效提高。

综上所述，肺癌具有较高的发病率、死亡率，是一种临床比较多见的恶性肿瘤。肺癌患者中大部分的患者是非小细胞肺癌，而由于疾病发生初期阶段，绝大部分患者早期症状非常少，导致患者确诊时已处于晚期，很大程度上加大了晚期肺癌患者的治疗难度。随着医学水平的不断进步，晚期肺癌患者治疗方案有所增多，放化疗治疗获得一定良好的成效，但依然无法显著提高晚期肺癌患者生存能力。伴随临床癌症生物学的不断深入研究，恶性肿瘤治疗新靶点逐渐放在抗血管生成方面，抗血管生成药物给晚期恶性肿瘤患者带来新的希望。在晚期肺癌治疗中，阿帕替尼联合治疗后可获得相对比较优良的近期效果，患者中位生存期有明显增加，是一种有效的治疗手段。