孟新源, 尹 骏, 张 莉

新疆医科大学附属肿瘤医院 药学部,新疆 乌鲁木齐 830011

卵巢癌是妇科癌症中死亡风险较高的一种恶性肿瘤,据2020年统计,中国每年有超过5.5万例新发患者和3.7万例死亡患者[1]。由于卵巢癌早期症状不典型、缺乏特异性,超过70%的患者确诊时已经是晚期。尽管手术技术和化疗策略不断发展,但多数晚期卵巢癌患者仍会出现复发,且随着复发次数和化疗线数的增加,化疗的效果逐渐下降,进而进展为铂耐药,导致5年存活率仅为39%～46%[2-3]。对于铂敏感复发性卵巢癌,应用维持性治疗是降低复发风险或延缓复发的重要手段。奥拉帕利是一种多聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶(poly-ADP-ribose polymerase,PARP)抑制剂,可将PARP捕获在DNA单链断裂位点,阻止其修复并产生双链断裂,进而促进肿瘤细胞凋亡[4-5]。但奥拉帕利服药过程中容易出现胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能损伤等不良反应,其中,贫血、中性粒细胞减少、肝肾功能受损等症状均可导致剂量减少或停药,进而影响其维持治疗效果[6-7]。本研究旨在探讨奥拉帕利对铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗的效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取自2019年1月至2021年12月新疆医科大学附属肿瘤医院收治的63例铂敏感复发性卵巢癌患者为研究对象。纳入标准:符合复发性卵巢癌[8]诊断标准,且在最后一次含铂化疗前6个月内无疾病进展;年龄>18周岁;接受过2个含铂化疗疗程,且对最近的方案显示出完全或部分反应。排除标准:随访期间更改治疗方案;临床资料不完整;既往接受过PARP抑制剂;合并严重心、肝、肾部疾病;肿瘤晚期恶液质;意识障碍或精神疾病。根据患者是否接受奥拉帕利维持治疗分为观察组(n=42)与常规组(n=21)。观察组中,年龄34～72岁,平均年龄(57.08±6.63)岁;国际妇产科联盟(international federation of gynecology and obstetrics,FIGO)分期:Ⅲ期13例,Ⅳ期29例;浆液性腺癌32例,透明细胞癌7例,输卵管腺癌2例,宫内膜样腺癌1例。常规组中,年龄34～73岁,平均年龄(58.40±7.12)岁;FIGO分期:Ⅲ期9例,Ⅳ期12例;浆液性腺癌16例,透明细胞癌4例;宫内膜样腺癌1例。两组患者的一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。所有患者均知情同意。

1.2 研究方法 两组均采用顺铂联合紫杉醇方案进行化疗,21 d为1个疗程,连续治疗4～6个疗程。观察组在化疗结束后8周内开始进行奥拉帕利(注册证号H20180048,AstraZeneca公司)维持治疗,口服,300 mg/次,2次/d,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。常规组除因化疗不良反应对症用药外未服用其他药物。

1.3 观察指标 (1)观察并比较两组化疗后和随访1年后的疗效。疗效评定[9]:完全缓解,病灶完全消失;部分缓解,病灶最大径与最大垂直径乘积减少>50%;稳定,病灶最大径与最大垂直径乘积减少或增大<25%;病变进展,病灶最大径与最大垂直径乘积增大>25%或出现新的病灶。(2)比较两组化疗后和随访1年后肿瘤标志物水平,采用酶联免疫吸附法检测血清人附睾分泌蛋白4(Human epididymal secretory protein 4,HE4)、糖类抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)水平。(3)记录观察组维持治疗期间毒副反应发生情况,并根据世界卫生组织化疗毒副反应分级标准将其分为0～4级。(4)采用Kaplan-Meier生存分析两组1年无进展生存期(progression free survival,PFS)。

疾病控制率=(完全缓解+部分缓解+稳定)例数/总例数×100%

2 结果

2.1 两组疗效比较 随访1年后,两组的疾病控制率均低于各组化疗后,但观察组的疾病控制率高于常规组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 两组肿瘤标志物水平比较 随访1年后,观察组血清HE4、CA125水平均低于常规组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组肿瘤标志物水平比较

2.3 观察组维持治疗期间毒副反应发生情况 使用奥拉帕利维持治疗后,观察组42例患者中发生贫血15例(35.7%),其中,3～4级2例(4.8%),1～2级13例(31.0%);发生白细胞减少3例(7.1%),其中,3～4级1例(2.4%),1～2级2例(4.8%);血小板减少2例(4.8%),恶心呕吐12例(28.6%),腹泻9例(21.4%),中性粒细胞减少19例(45.2%),呼吸困难1例(2.4%),头痛3例(7.1%),肝肾功能损伤3例(7.1%)。

2.4 两组患者1年PFS率比较 Kaplan-Meier分析显示,观察组1年PFS率为54.8%(23/42),高于常规组的23.8%(5/21),差异有统计学意义(Log Rankχ2=5.918,P<0.05)。见图1。

图1 两组患者1年PFS曲线

3 讨论

目前,以铂类为基础的联合化疗仍然是卵巢癌治疗的主要方法。随着化疗线数的增加,多数卵巢癌患者会逐渐耐药,导致疾病难以治愈[10-11]。因此,提高对铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗的效果对延缓疾病复发、延长生存期尤为重要。本研究通过分析奥拉帕利在铂敏感复发性卵巢癌患者中的安全性和有效性,旨在为其临床获益提供参考。

PARP抑制剂已被认为是铂敏感复发后患者维持治疗的标准方法。有研究报道,癌症患者铂敏感状态与PARP抑制剂的疗效之间存在相关性,PARP抑制剂可延长铂敏感复发性卵巢癌患者的PFS,且安全耐受性良好[12-13]。奥拉帕利具有更不容易出现耐药、毒副作用小、价格和费用更低等优点。Poveda等[14]研究报道,与安慰剂比较,奥拉帕利可将铂敏感型复发性卵巢癌患者中位总体生存期延长12.9个月,疾病进展或死亡风险降低70%。本研究发现,观察组的疾病控制率高于常规组,提示奥拉帕利维持治疗可有效杀灭肿瘤细胞,缩小瘤体。

HE4属于乳清酸二硫化中心蛋白家族,HE4与卵巢癌变密切相关,也是晚期卵巢癌复发的危险因素[15]。CA125是一种糖原蛋白,在多种恶性肿瘤中均异常高表达,可用于肿瘤治疗的疗效观察和预后评估[16]。本研究中,观察组血清HE4、CA125水平低于常规组,提示奥拉帕利可显著降低血清肿瘤标志物水平。分析其原因,可能是因为奥拉帕利可抑制细胞增殖,从而缩小瘤体,降低血液中的肿瘤细胞负荷,进而显著降低HE4、CA125水平。路平等[17]研究也报道了奥拉帕利在治疗有特异性DNA修复缺陷的肿瘤患者,修复化疗后DNA损伤,降低血清肿瘤标志物水平方面的作用。

化疗过程中的毒副反应是影响铂敏感复发性卵巢癌患者治疗进程的重要因素[18]。本研究发现,使用奥拉帕利维持治疗后,患者出现的毒副反应主要为贫血、恶心呕吐、腹泻、中性粒细胞减少等,且多为1～2级毒副反应,全部患者中3～4级毒副作用的发生率仅为7.14%(3/42),说明奥拉帕利的毒性较低。贫血患者接受促红细胞生成素治疗后贫血状况全部被纠正或好转,说明奥拉帕利的毒副作用可逆转性较强,在相关辅助药物支持的作用下,可以显著提高患者的耐受性。

本研究Kaplan-Meier分析显示,观察组1年PFS率为54.8%,高于常规组的23.8%,提示奥拉帕利可有效提高PFS。奥拉帕利主要通过在DNA损伤部位捕获毒性PARP-DNA复合物,干扰DNA复制,发挥诱导细胞毒性的作用;催化抑制PARP酶活性,发挥抗肿瘤活性的作用。有研究报道,维持治疗可以增加对肿瘤微转移的控制[19],这可能会提供生存益处。

综上所述,奥拉帕利在铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗中的效果显著,可有效降低血清肿瘤标志物水平,提高PFS,且安全性较好。但本研究为单中心回顾性研究,可能导致结果存在偏倚,后续有必要积累足够的样本量纳入多中心前瞻性研究,并进行验证。