王廷婷, 徐 莹, 林保光, 杨得富, 阎 英

北部战区总医院 放疗科,辽宁 沈阳 110016

垂体腺瘤是颅内常见肿瘤,占颅内肿瘤发病率的10%～20%[1-2]。根据内分泌功能,可将垂体腺瘤分为功能性腺瘤和无功能性腺瘤,功能性腺瘤包括泌乳素瘤、生长激素瘤、促肾上腺皮质激素瘤等。多项研究报道,伽玛刀作为立体定向放射外科治疗技术,对消除残留肿瘤组织、减少肿瘤压迫、抑制激素分泌等具有重要意义[3-8]。本研究旨在观察伽玛刀治疗泌乳素瘤的临床效果,并探讨其对患者激素水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取北部战区总医院2012—2020年收治的145例首次接受伽玛刀立体定向放疗的泌乳素瘤患者为研究对象。根据治疗方式不同,将患者分为伽玛刀组(n=45)和联合组(n=100)。伽玛刀组患者未行手术,采用伽玛刀放疗;联合组患者接受手术及术后伽玛刀放疗。纳入标准:(1)伽玛刀组。增强MRI/CT提示蝶鞍区及鞍旁存在占位性病变;泌乳素≥324 uIU/ml;因年老体弱或其他疾病无法耐受手术。(2)联合组。术后增强磁共振/CT提示蝶鞍区及鞍旁存在术后残留病变;术后病理诊断泌乳素瘤;泌乳素≥324 uIU/ml。(3)两组均为首次放疗,卡氏功能状态评分≥70分。排除标准:应用溴隐亭等药物行激素治疗;严重心肺功能不全及其他器质性损害。伽玛刀组中,男性25例,女性20例;平均年龄(37.13±13.14)岁;平均体质量指数(23.67±2.38)kg/m2;肿瘤直径<10 mm 14例,10～30 mm 18例,肿瘤直径>30 mm 13例;肿瘤位置在鞍内32例,鞍外13例;周边剂量≤12 Gy 38例,周边剂量>12 Gy 7例。联合组中,男性53例,女性47例;平均年龄(40.25±12.95)岁;平均体质量指数(23.55±2.26)kg/m2;肿瘤直径<10 mm 28例,10～30 mm 42例,肿瘤直径>30 mm 30例;肿瘤位置在鞍内74例,鞍外26例;周边剂量≤12 Gy 82例,周边剂量>12 Gy 18例。两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。患者及其家属均签署知情同意书。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 伽玛刀治疗 局部麻醉下安装Lekcell立体定向框架,层厚3 mm,行增强磁共振薄层扫描定位,定位图像输入TPS治疗计划系统。确定垂体区病灶大小及侵袭范围,共布靶点。参照定位增强磁共振勾画肿瘤靶区和计划靶区,计划靶区为肿瘤靶区外扩0～0.3 cm;50%等剂量曲线包绕病灶,周边剂量为9～14 Gy,中心剂量为18～28 Gy;周边重要结构耐受情况良好。采用深圳尊瑞公司生产的FREEGS-A型号伽玛刀治疗机制定计划后治疗。放疗结束后行脱水治疗1～3 d并观察病情变化,3个月后复查头部增强磁共振评价治疗效果。

1.3 手术治疗 全身麻醉及消毒后,由鼻孔经鼻蝶窦入路,于神经外科显微内镜下切除肿瘤病变,随后用止血纤维及明胶海绵填补瘤腔,人工生物硬脑膜封闭鞍底硬膜。

1.4 观察指标 比较两组的治疗效果和治疗前后的激素(泌乳素、促肾上腺皮质激素、皮质醇、促甲状腺激素)水平;分析激素之间的相关性及影响患者预后的因素。根据神经肿瘤评价标准评价治疗效果:患者行增强CT/磁共振,扫描肿瘤大小。(1)完全缓解。病灶完全消失持续时间>4周;非强化病灶(T2像或FLAIR像)稳定或改善;临床症状稳定或改善。(2)部分缓解。病灶的两垂直直径的乘积之和减少≥50%,且持续时间>4周;临床症状稳定或改善。(3)疾病稳定。非增强病灶(T2像或FLAIR像)稳定,且临床症状稳定。(4)疾病进展。增强病灶两垂直直径的乘积之和增加>25%;T2像或FLAIR像上非增强肿瘤病灶显著增大。患者于休息状态下抽取静脉血5 ml,采用化学发光分析法于放疗前8:00(T1)和放疗后1个月8:00(T2)检测泌乳素、促肾上腺皮质激素、皮质醇、促甲状腺激素水平。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较 联合组完全缓解率高于伽玛刀组,伽玛刀组部分缓解率高于联合组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗效果比较/例(百分率/%)

2.2 两组治疗前后激素水平比较 伽玛刀组和联合组T2时的泌乳素水平均低于T1时,差异有统计学意义(P<0.05)。与T1时比较,两组T2时的促肾上腺皮质激素、皮质醇、促甲状腺激素水平回归正常,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后激素水平比较

2.3 激素相关性分析 泌乳素与促肾上腺皮质激素、皮质醇、促甲状腺激素分别呈极弱负相关(r=-0.253,P=0.001)、负相关(r=-1.600,P=0.026)、不相关(r=0.015,P=0.619);促肾上腺皮质激素与皮质醇、促甲状腺激素分别呈低度正相关(r=0.460,P<0.001)、极弱负相关(r=-0.184,P=0.026);皮质醇与促甲状腺激素呈极弱负相关(r=-0.268,P<0.001)。见图1。

图1 激素相关性分析

2.4 影响预后的单因素分析 145例患者中,完全缓解+部分缓解共130例(预后良好组),疾病稳定+疾病进展共15例(预后不佳组)。两组肿瘤大小、肿瘤位置、泌乳素水平、年龄、体质量指数比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 影响预后的单因素分析/例(百分率/%)

2.5 影响预后的多因素分析 肿瘤大小、肿瘤位置、体质量指数、年龄是影响预后的独立危险因素(比值比分别为1.256、1.288、0.933、0.977,P<0.05)。见表4。

表4 影响预后的多因素分析

3 讨论

伽玛刀作为一种立体定向放射外科技术,具有精确性高、创伤小等优点,已成为垂体瘤放疗的重要手段[9-10]。伽玛刀立体定向放疗技术可控制肿瘤生长,减少肿瘤复发,改善内分泌功能,特别适用于手术残留、术后复发的广泛侵袭垂体瘤[11-12]。对于年老体弱或因其他疾病无法耐受手术的患者,伽玛刀放疗可替代手术,最大限度地缩小肿瘤,控制内分泌紊乱及改善临床症状。Boguszewski等[10]研究发现,伽玛刀治疗泌乳素瘤可安全有效地控制肿瘤生长和降低泌乳素水平。但与颅内其他肿瘤相比,伽玛刀治疗垂体瘤的难度更大,要求更高,因为垂体肿瘤周围存在许多对射线敏感的重要结构,如视交叉、视神经、下丘脑等,临床医师既要考虑周边结构的放疗耐受剂量,又要控制肿瘤的生长及激素水平,因此,需要结合患者的综合情况进行个体化放疗。

垂体瘤的产生与细胞单克隆多基因、信号转导机制等相关,目前关于发病机理的研究结果尚不统一[13-15],其中,发挥重要作用的是肿瘤抑制基因AIP,其能够影响生长激素和泌乳素等特异性表达[16-17]。大多学者认为,垂体瘤的产生与下丘脑、垂体的调节功能紊乱密切相关[18-19]。下丘脑中的神经细胞参与合成、释放神经激素,促肾上腺皮质激素是垂体前叶分泌的重要激素,可以刺激肾上腺皮质细胞增生和功能亢进,从而促进皮质醇的分泌。促肾上腺皮质激素轴的异常分泌会造成心血管系统疾病、免疫疾病、内分泌功能障碍、酸碱代谢异常等[20]。促甲状腺激素可以促进细胞生长发育及甲状腺激素的合成、释放。泌乳素瘤会引起泌乳素升高,肿瘤增大会压迫垂体引起肾上腺和甲状腺功能降低,从而引起促肾上腺皮质激素和皮质醇水平降低,促甲状腺激素水平上升。本研究中,大多患者治疗后的泌乳素、促肾上腺皮质激素、皮质醇、促甲状腺激素水平回归正常,个别患者行伽玛刀放疗后激素水平低于正常,考虑与手术或放疗引起垂体功能低下相关。

综上所述,伽玛刀治疗泌乳素瘤的临床效果显著,可调节激素水平,改善患者预后。但本研究属于单样本研究,结果可能存在偏倚,日后还需大样本、多中心临床研究进一步佐证。