刘昂，孔来法，章炳文

重症急性胰腺炎（SAP）是临床常见的外科急腹症，具有病情危重、并发症多及死亡率高的特点[1]。目前认为导致SAP 预后不良及死亡率高的两大主要原因包括多发生器官功能障碍综合征（MODS）及感染性胰腺坏死（IPN）。随着近些年辅助检查手段及器官支持治疗技术的进步，SAP 的救治能够在早期发现MODS 并进行支持治疗，MODS 发生率明显降低，救治成功率明显升高；相反，IPN 缺乏有效的早期识别手段，因而临床防治难度大，IPN 已成为导致SAP 患者死亡的首要原因[2]。胰腺炎相关的基础研究证实急性胰腺炎细胞模型中内质网应激（ERS）的激活促进了胰腺腺泡细胞的炎症和坏死，提示ERS 可能与IPN 相关[3]。为了初步探索ERS 在SAP患者发生IPN 中的作用，本研究探讨血清ERS 标志蛋白预测SAP 发生IPN 的价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2018 年1 月至2021 年12 月金华市中心医院收治的SAP 患者作为研究对象，纳入标准：（1）符合指南中SAP的诊断标准[4]；（2）发病后48 h内就诊；（3）临床资料完整；（4）入院当天留取血清标本。排除标准：（1）外科手术后继发性SAP；（2）合并血液系统疾病、恶性肿瘤，长期使用免疫抑制剂及糖皮质激素；（3）发生SAP 前已诊断存在全身性感染性疾病；（4）SAP急性期死亡患者；（5）哺乳及妊娠期患者。共收集105 例SAP 患者，根据是否发生IPN 分为IPN 组（n=32）和非IPN 组（n=73）。本研究经金华市中心医院医学伦理审查委员会批准。

1.2 IPN 的诊断标准 参照指南进行IPN 诊断，诊断标准如下：腹部增强CT 显示胰腺和/或胰周组织出现气体，无明确的组织壁，胰腺组织可部分液化；经皮细针吸取胰腺周围组织进行病原菌培养，结果为阳性。

1.3 观察指标（1）一般资料：年龄、性别、基础疾病、SAP病因；（2）实验室指标：入院当天的白细胞计数（WBC）、血红蛋白（HB）、白蛋白（ALB）、降钙素原（PCT）、C 反应蛋白（CRP）、血肌酐（Scr）、血尿素（BUN）、血清淀粉酶；（3）ERS标志蛋白：入院当天留取血清标本，采用酶联免疫吸附法检测葡萄糖调节蛋白-78（GRP78）、CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白（CHOP）、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-12（Caspase-12）水平。

1.4 统计方法 采用SPSS 21.0统计软件进行分析，计数资料采用2检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，采用独立样本t 检验；偏态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，采用非参数秩和检验；多因素分析采用Logistic 回归分析，指标的预测效能采用ROC 曲线分析。P ＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 IPN 组和非IPN 组年龄、性别、合并糖尿病、合并高血压、SAP 病因差异均无统计学意义（均P ＞0.05），见表1。

表1 PN 组和非IPN 组一般资料比较

2.2 两组实验室指标比较 IPN 组和非IPN 组WBC、HB、ALB、Scr、BUN 及淀粉酶差异均无统计学意义（均P ＞0.05），IPN 组CRP、PCT 水平高于非IPN组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 IPN 组和非IPN 组实验室指标比较

2.3 两组血清ERS标志蛋白比较 IPN组GRP78、CHOP、Caspase-12 水平均高于非IPN 组，差异均有统计学意义（均P ＜0.05），见表3。

表3 IPN 组和非IPN 组血清ERS 标志蛋白比较 ng/ml

2.4 IPN 影响因素的Logistic 回归分析 PCT、GRP78、CHOP、Caspase-12 是IPN 的影响因素（均P＜0.05），见表4。

表4 IPN 影响因素的logistic 回归分析

2.5 ERS 标志蛋白对IPN 的预测效能 ROC 曲线显示血清ERS 标志蛋白GRP78、CHOP、Caspase-12预测SAP 患者发生IPN 的效能较好，见图1。

图1 血清ERS 标志蛋白预测SAP 患者发生IPN 的ROC 曲线

3 讨论

SAP的病情危重、死亡率高，总体死亡率约5%。SAP 发病后存在两个死亡高峰，第一个高峰是发病后2 周内由MODS 引起的死亡，第二个高峰是发病3 周后由IPN 引起的病情恶化及死亡[5]。随着近些年SAP 抗感染治疗、支持治疗等手段的进步，SAP患者MODS 的发生率明显下降，由其引起的死亡也明显减少[6]。目前IPN 已经成为导致SAP 患者死亡的首要危险因素，占死亡原因的80%以上[7]。因此，深入研究IPN 的病理生理机制，发现IPN 的早期筛查手段及防治方式具有积极的临床意义。

SAP患者IPN相关的临床研究证实早期炎症反应激活与SAP 患者发生IPN 有关，CRP、PCT 及相关的评分量表对SAP 患者发生IPN 具有预测效能[8-10]，但不足之处是预测的灵敏度和特异度较差。本研究结果与既往其他学者的研究结果相似[8-10]，即发生IPN 的SAP 患者入院时的CRP、PCT 水平高于未发生IPN 的SAP 患者。相关的细胞实验研究证实，在蛙皮素采集胰腺腺泡细胞建立的急性胰腺炎细胞模型中ERS 显著激活，抑制ERS 的激活显著减轻细胞模型的炎症及坏死[3，11]，这提示ERS 可能在SAP 发病后参与炎症反应及胰腺坏死的发生发展。

内质网是细胞内蛋白质合成的质量控制系统以及细胞应激的传感器，感染、缺氧及中毒等刺激会导致未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网中聚集，进而激活ERS。适度的ERS 有助于维持细胞内环境稳态，促进细胞在病理环境下存活；但持久且强烈的ERS 会加重细胞损伤，ERS 导致细胞损伤的生物学机制是增加GRP78 表达并通过下游CHOP、Caspase-12 进行信号转导，进而促进细胞凋亡、坏死[12-13]。已有临床研究证实血清GRP78、CHOP 及Caspase-12 能够作为ERS 标志蛋白用于心力衰竭和心肌梗死等疾病的评估[14-16]。

本研究对SAP 患者的血清ERS 标志蛋白进行检测分析，与未发生IPN的SAP患者比较，发生IPN的SAP 患者入院时的血清GRP78、CHOP、Caspase-12 水平均较高。进一步通过Logistic 多因素回归分析证实入院时血清GRP78、CHOP、Caspase-12 水平升高是SAP 患者发生IPN 的影响因素。这提示ERS的激活与SAP 患者IPN 的发生有关，随着SAP 发病时ERS 激活程度的升高，SAP 发病后发生IPN 的风险也越高。在此基础上本研究还通过ROC 曲线分析了ERS 标志蛋白预测IPN 的效能，SAP 患者入院时血清中三项ERS 标志蛋白均对IPN 具有预测效能。

综上所述，ERS的过度激活与SAP患者发生IPN相关，入院时检测血清ERS标志蛋白GRP78、CHOP、Caspase-12 对SAP 患者发生IPN 具有预测价值。