周蓓群，俞晓翔，赵玥，王琰萍，吴晓强

急性缺血性卒中（AIS）已成为我国致死致残的最常见病因，其约占卒中的83%[1]。对于发病4.5 ～6 h 内AIS 患者，阿替普酶或尿激酶已是公认的首选再通治疗药物，尽管多数患者在溶栓后24 h 内症状改善，但仍有部分患者会出现早期神经功能恶化（END）[2]。研究表明，溶栓后出现END 是由于新鲜血栓迁移或延长、血管再闭塞等机制参与[3]，早期识别并及时治疗，是减少其不良预后的重要手段。阿加曲班是推荐用于早期AIS新鲜血栓的安全有效抗凝药物[4-5]，可抑制凝血酶活性，且起效快速、出血倾向小及无免疫原性。本研究拟分析阿加曲班治疗AIS 溶栓后24 h 内END 的疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2021 年1 月至2022 年10 月嘉兴市第二医院收治的行阿加曲班治疗的AIS溶栓后24 h 内发生END 患者72 例，纳入标准：（1）符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[6]中AIS 的诊断标准。发病6 h 内，经头颅CT 检查排除颅内出血；（2）年龄≥18 岁；（3）发病前无明显神经功能缺损[改良Rankin 量表评分（mRS 评分）≤1 分]；（4）完成头颅磁共振血管造影（MRA）及磁共振弥散加权成像（DWI）检查。排除标准：（1）临床信息不全者；（2）入院前有明确出血性疾病史者；（3）入院时神经功能缺损评分（NIHSS 评分）＞20 分；（4）入院后出现癫痫发作、梗死后出血转化、严重脑水肿等严重并发症者；（5）严重肝、肾功能不全，重要脏器功能衰竭或恶性肿瘤者；（6）伴有严重意识障碍的心源性脑卒中者；（7）对阿加曲班过敏者；（8）妊娠或哺乳期者。END 目前尚无统一诊断标准，绝大多数文献兼顾特异性和灵敏性，不同程度卒中制定相应的定义：轻型卒中症状加重时，NIHSS评分增加≥2分；中重度卒中症状加重时，NIHSS 评分增加≥4 分[7]。本研究方案经嘉兴市第二医院医学伦理委员会审批同意（JXEY-2022JX132），患者或其家属均签署诊疗知情同意书。

根据是否采用阿加曲班治疗分为对照组和观察组，对照组38 例，未采用阿加曲班治疗；观察组34例，采用阿加曲班治疗。

1.2 方法 两组启动静脉溶栓24 h 内出现END，复查头颅CT 或MR 排除出血后，均予维持呼吸循环功能治疗；监测并控制血压、血糖、体温等；结合患者具体情况予抗血小板、降纤、扩容及改善侧枝循环等常规药物治疗。

观察组在上述治疗基础上加用阿加曲班抗凝治疗：前2 d 予阿加曲班注射液（天津药物研究院药业有限责任公司，国药准字：H20050918，规格：20 ml：10 mg）10 mg+适当0.9%氯化钠注射液稀释静脉泵入，6 次/d，共120 mg；后5 d 予10 mg+适当0.9%氯化钠注射液稀释，2 次/d，共100 mg。

1.3 观察指标（1）两组患者性别、年龄、吸烟史及饮酒史，合并高血压病、糖尿病及冠心病情况，TOAST 分型、NIHSS 评分、出血事件及90 d 预后（mRS评分）等。mRS 评分0 ～2 分为预后良好，3 ～6 分为预后不良，予入院时及入院后90 d评定，通过诊间或电话随访等方式进行mRS 评分。NIHSS 评分评分予入院时与出院时。（2）治疗有效率：以NIHSS 评分值下降率为判断标准，＜18%为无效；18%～45%为有效；46%～90%为显著有效；91%～100%为基本痊愈，总有效率=有效+显著有效+基本痊愈。

1.4 统计方法 数据采用SPSS 22.0 软件分析，计量资料正态分布采用均数±标准差表示，采用t检验；非正态分布采用M（P25，P75）表示，采用Mann-Whiney U 检验。计数资料采用2检验或Fisher 精确概率法。P ＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料比较 两组性别比、年龄、吸烟史、饮酒史、高血压病、糖尿病、冠心病及TOAST分型差异均无统计学意义（均P ＞0.05）。两组均出现1 例出血事件，其中对照组大便隐血阳性，观察组为牙龈出血。见表1。

表1 两组基线资料比较

2.2 NIHSS 评分与mRS 评分比较 入院时，两组NIHSS 评分及mRS 评分差异均无统计学意义（均P＞0.05）；出院时NIHSS 评分、入院后90 d mRS 评分两组差异均有统计学意义（均P ＜0.05），见表2。

表2 两组NIHSS 及mRS 评分比较分

2.3 治疗有效率比较 经治疗，对照组基本痊愈2例，显著有效12 例，有效8 例，无效16 例，总有效率57.89%（22/38）；观察组基本痊愈1 例，显著有效22例，有效3 例，无效8 例，总有效率76.47%（26/34）。观察组总有效率明显高于对照组（2=7.92，P ＜0.05）。

3 讨论

AIS 患者在卒中发病后短期内出现神经功能缺损症状进展加重的被称作END，目前无统一的定义标准，一般以NIHSS 评分增加情况来定义[6]。静脉溶栓是AIS 的首选治疗方法，但临床中经常发现即使溶栓获取成功，仍有部分患者在溶栓后24 h 内出现END，造成不良预后。由于END 的定义标准未统一，现已报道的AIS 患者END 发生率也不尽相同[7]。

最新中国专家共识推荐阿加曲班作为AIS早期治疗（＜48 h）的抗凝药物[8]。其优势在于分子量小，能穿过纤维蛋白内部，选择性和可逆性的抑制游离凝血酶，直接将已和纤维蛋白结合的凝血酶灭活，拮抗全身高凝状态。然而，阿加曲班针对不同TOAST分型AIS 疗效不同[9-10]。本研究结果提示，AIS 溶栓后24 h 内出现END，立即启动阿加曲班抗凝治疗，治疗有效率、NIHSS 评分、90 d mRS 评分等得到明显提高，而不增加出血事件发生率（均P ＜0.05）。分析原因可能是因为阿加曲班具有出血风险小、抗血栓疗效迅速、剂量反应的可预测性、停药后凝血系统恢复至基线快速等临床药学特性[11-12]。阿加曲班作为一价抑制剂的代表药物，其凝血酶抑制的作用并不依赖于体内的抗凝血酶，直接结合和灭活凝血酶，能有效抑制纤维蛋白合成，血小板聚集，凝血因子和蛋白C 的活性[13]。

综上所述，AIS 溶栓后24 h 内出现END 采用阿加曲班抗凝治疗，有较高的有效性和安全性。