牟敏 胡秋菊

(宜宾市第三人民医院 1内分泌代谢科,四川 宜宾 644000;2呼吸与危重症医学科)

2型糖尿病(T2DM)是以胰岛素抵抗和胰岛素相对缺乏为特征,确切病因不明的慢性代谢性疾病,在成年人群特别是老年患者中发病率较高〔1〕。脂代谢异常是老年T2DM患者最常见的病理改变,大部分患者合并的脂代谢异常以三酰甘油(TG)升高和高密度脂蛋白(HDL)降低为主。以往研究发现升高的TG和游离脂肪酸会诱导更多胰岛β细胞凋亡,进而损害胰岛素分泌功能,加重T2DM患者糖代谢异常程度,这一病理改变也被称为“脂毒性”〔2〕。载脂蛋白(Apo)是一类具有调控机体脂代谢的重要功能蛋白。目前已有研究表明Apo具有稳定脂蛋白结构、转运脂质体、提供脂蛋白免疫源性、调节各类脂蛋白水平等功能〔3〕。瑞舒伐他汀是一种新型剂效依赖性他汀类降脂药物,也是临床中用来治疗高脂血症的一线药物〔4〕。以往研究发现他汀类药物,如洛伐他汀及氟伐他汀可以调节T2DM患者异常血脂水平,但关于瑞舒伐他汀是否能有效改善老年T2DM患者脂代谢异常尚无定论。本研究旨在探究瑞舒伐他汀钙治疗合并脂代谢异常的老年T2DM患者疗效及载脂蛋白的影响。

1 资料与方法

1.1研究对象 纳入2019年3月至2021年3月收治于宜宾市第三人民医院合并血脂代谢异常的老年T2DM患者122例,随机分为实验组和对照组,每组61例。本研究已通过医院伦理委员会批准,患者及家属均知情同意且签署书面知情同意书。纳入标准:①年龄≥60岁;②符合《中国老年2型糖尿病防治临床指南(2022年版)》〔5〕中T2DM的诊断标准;③符合《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》〔6〕中高脂血症的诊断标准;④最近1次血脂检测符合:低密度脂蛋白(LDL)≥3.1 mmol/L或总胆固醇(TC)≥5.2 mmol/L;⑤在纳入研究前未服用任何类型调节血脂药物;⑥具备良好静脉通路;⑦能够正常交流且依从性良好的患者。排除标准:①对他汀类药物过敏;②既往发生过脑卒中、脑出血;③合并严重的肝肾功能异常、血液系统疾病、自身免疫性疾病;④合并严重的心血管系统疾病;⑤合并严重精神疾病或认知功能障碍;⑥合并人类免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)等感染性疾病;⑦合并甲状腺功能异常;⑧合并任何形式的恶性肿瘤。两组一般临床资料差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2治疗方法 所有患者在控制饮食基础上给予常规降糖治疗,降糖药以磺脲类、双胍类为主,根据患者情况加用胰岛素。对照组在给予降糖药物的基础上加阿托伐他汀钙(辉瑞制药有限公司,国药准字H20051408,20 mg/片)口服治疗,10 mg/次,1次/d;实验组在降糖药物基础上加瑞舒伐他汀钙(阿斯利康药业有限公司,国药准字HJ20160545,10 mg/片)口服治疗,10 mg/次,1次/d。治疗期间患者实施低脂饮食,避免暴饮暴食及生活习惯改变,除控制血糖药物及瑞舒伐他汀钙外避免服用其他药物影响血脂代谢,治疗后4 w患者来医院随访并对其进行评估。

1.3血脂相关指标 患者入组时及治疗后4 w随访时采集空腹8 h以上外周静脉血5 ml于负压干燥采血管中〔无乙二胺四乙酸(EDTA)〕,室温静置30 min后以1 500 r/min离心10 min,取上层血清并分装至无菌干燥EP管中,用全自动生化分析仪测定所有患者血清样本中TG、TC、HDL和LDL。

1.4Apo 患者血清ApoA1、ApoA2、ApoB及ApoE通过对应ELISA试剂盒(艾博抗贸易有限公司,货号:ab190806、ab108805、ab108804、ab108813)进行检测。严格按说明书操作,最后载有样本的96孔板在多功能酶标仪上读取OD值并计算对应Apo浓度。

1.5肝肾功相关指标 通过全自动生化分析仪测定所有患者血清样本中谷丙转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、尿酸(UA)和血尿素氮(BUN)水平。

1.6炎症因子检测 在全自动生化检测仪上测定患者血清中高敏C反应蛋白(hs-CRP)及肿瘤坏死因子(TNF)-α浓度。白细胞介素(IL)-6表达水平通过双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)检测试剂盒(武汉伊莱瑞特生物科技有限公司,货号:E-EL-H6012)测定,严格按照说明书中操作步骤,最后载有样本的96孔板在多功能酶标仪上读取OD值并计算对应样本中IL-6浓度。

1.7不良反应 统计患者治疗期间不良反应类型及发生频率,包括肌肉酸痛、胃肠道反应、转氨酶升高、皮疹、头痛、嗜睡等。治疗期间若不良反应加重应及时前往门诊对症治疗,必要时停药,待好转后恢复用药。

1.8统计学分析 采用SPSS23.0及GraphPad Prism8.0软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组治疗前后血脂相关指标对比 治疗前两组血清TG、TC、HDL及LDL水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后实验组TG、TC及LDL较治疗前显著降低,且显著低于对照组(P<0.05),见表2。

表2 治疗前后两组血脂相关指标、Apo水平对比

2.2治疗前后两组Apo对比 治疗前两组ApoA1、ApoA2、ApoB及ApoE水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后实验组ApoA2、ApoB及ApoE显著降低,且显著低于对照组(P<0.05),见表2。

2.3治疗前后两组肝肾功变化对比 治疗前两组ALT、ALP、UA及BUN水平差异无统计学意义(P>0.05);治疗后实验组ALT及ALP水平有所提高,UA水平有所降低,但差异均无统计学意义(P>0.05),且治疗后两组所有肝肾功指标无显著差异(P>0.05),见表3。

表3 治疗前后两组肝肾功指标、炎症因子水平对比

2.4两组炎症因子水平对比 治疗前两组血清hs-CRP、TNF-α及IL-6表达水平差异无统计学意义(P>0.05);治疗后实验组均显著降低,且显著低于对照组(P<0.05),见表3。

2.5两组不良反应对比 实验组转氨酶升高2例,肌肉酸痛、胃肠道反应、皮疹、头痛、嗜睡各1例;对照组胃肠道反应、皮疹、头痛各1例;两组总不良反应发生率无明显差异(χ2=1.743,P=0.323)。

3 讨 论

老年T2DM患者常合并以高TG和低HDL为特征的脂代谢紊乱,以往研究认为这种脂代谢紊乱是由于胰岛素抵抗导致〔2〕。然而,也有研究认为,高TG、低HDL是原发性疾病,过多的血液中游离脂肪酸会抑制外围组织摄取葡萄糖,进而促进肝脏糖异生作用,从而引起高胰岛素血症和胰岛素抵抗,进而演化为糖尿病〔3〕。同时,脂代谢异常也是老年患者发生心脑血管疾病的独立危险因素,多项研究已表明高水平TC、TG和LDL,低水平HDL均为老年患者动脉粥样硬化、脑梗死等严重心脑血管疾病的高危险因子,75%～80%的老年T2DM患者死于突发心脑血管疾病等并发症〔7,8〕。因此,合并脂代谢紊乱的老年T2DM患者更应受到重视,并及时应用调血脂药物进行对症治疗以减少严重并发症的风险。他汀类药物是目前降低LDL水平、调节TC及TG的一线治疗药物,临研均表明以他汀类药物作为强化降脂治疗的骨干药物能够有效减少老年患者冠心病及其他血管性事件的发生〔9〕。瑞舒伐他汀是一种肝脏高度选择性、亲水性较高的羟甲基戊二酰基辅酶A还原酶抑制剂。临床研究表明其能显著降低LDL并升高HDL,且效果优于同等剂量的其他他汀类药物〔10〕。还有研究发现,瑞舒伐他汀在T2DM患者中降低LDL水平的幅度和成功率上均高于阿托伐他汀〔11,12〕。然而本研究未观察到瑞舒伐他汀钙提高老年T2DM患者的血清HDL水平,可能是因为糖代谢异常或降糖药物对HDL存在一定抑制作用,且治疗时间尚短,HDL的恢复程度较小。

Apo是一类脂代谢过程中的重要载体蛋白。有研究通过探究不同类型Apo与胰岛素抵抗、代谢性疾病的相关性,发现ApoB在其中发挥最重要的作用〔13〕。ApoB能更准确反映体内脂代谢异常情况,且其亚型ApoB100升高可作为糖尿病患者血管相关并发症的重要标志物〔14〕。此外,有研究发现,由于T2DM患者血糖浓度保持在较高水平,线粒体中糖氧化作用相对增强,为胆固醇的合成增加准备了充分物质条件〔15〕。而血液中各种胆固醇的转运均需要依靠Apo,这也是导致T2DM患者Apo水平较高的重要原因之一。因此,患者Apo水平的改变进一步证明了瑞舒伐他汀在老年T2DM患者中发挥重要的脂代谢调节作用〔16〕。除了Apo水平增高外,T2DM患者体内炎症反应与胰岛素抵抗也存在显著相关性。T2DM患者炎症水平往往会升高,而高炎症反应会损伤血管内皮细胞,进而增加高血压、动脉粥样硬化等血管相关疾病的风险〔17〕。此外,高炎症状态还会可能造成患者肝、肾功能异常〔18〕。本研究结果说明,瑞舒伐他汀对于降低老年T2DM患者炎症水平也具有重要作用。这与以往研究中发现相比于阿托伐他汀,瑞舒伐他汀可明显降低高血压合并高脂血症患者hs-CRP水平具有一致性〔19,20〕。尽管有2例出现转氨酶升高,但在降糖药物基础上联用瑞舒伐他汀并未增加患者不良反应发生率,说明该药物在脂代谢异常老年T2DM患者中应用安全的。

本研究的局限性首先在于样本量较少,部分老年T2DM患者不愿意配合用药因此未纳入研究。其次是观察终点时间较短,仅在治疗后4 w检测患者各项指标,部分指标如HDL可能尚未恢复至正常水平。

综上,瑞舒伐他汀钙能显著改善合并脂代谢异常的老年T2DM患者血脂代谢水平及Apo含量,同时具有减轻患者炎症水平的作用,药物安全性较好。