隋小芳，王娜，庞诗琴，赵玉荣，李卉妍，沈士焜，王凤玲，关宝生，白雪

叶酸在H型高血压治疗中的研究进展

隋小芳1，王娜2，庞诗琴2，赵玉荣2，李卉妍2，沈士焜3，王凤玲1，关宝生4，白雪5

1.佳木斯大学附属第一医院老年病科，黑龙江佳木斯 154000；2.佳木斯大学研究生部，黑龙江佳木斯 154007；3.佳木斯大学附属第一医院健康管理体检中心，黑龙江佳木斯 154000；4.佳木斯大学公共卫生学院，黑龙江佳木斯 154007；5.哈尔滨医科大学附属第二医院药学部，黑龙江哈尔滨 150001

高同型半胱氨酸、低叶酸是我国高血压的临床特征之一。高血压伴高同型半胱氨酸血症是心脑血管疾病的独立危险因素。目前，循证医学证据支持降低血压联合补充小剂量叶酸可用于H型高血压的治疗。本文对叶酸在H型高血压治疗中的最新研究进展进行综述，为H型高血压的临床诊疗提供思路。

H型高血压；叶酸；亚甲基四氢叶酸还原酶

原发性高血压合并血同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）≥10μmol/L的情况被定义为H型高血压[1]。《高同型半胱氨酸血症诊疗专家共识》[2]将成人高同型半胱氨酸血症分为轻度（Hcy 10～15μmol/L）、中度（Hcy 15～30μmol/L）及重度（Hcy>30μmol/L）。血浆Hcy水平升高可引起氧化应激、内皮功能障碍、内质网损伤，还可促进血管平滑肌细胞增殖、胶原合成，导致血栓形成及糖脂代谢紊乱，从而促进患者血压升高。高水平Hcy是导致心血管事件发生的危险因素，血浆Hcy每升高5μmol/L，心血管疾病患病风险增加84%；反之，血浆Hcy水平下降，冠心病、脑卒中的患病风险降低[3]。研究推测，Hcy升高可能与叶酸缺乏及其代谢途径中的关键酶缺乏或基因突变有关[1]。

我国属于叶酸低摄入国家。特别是在北方寒冷地区，人们的叶酸摄入量更少。这可能与北方地区人们的居住环境及不良饮食、生活习惯有关。因此，在膳食中适当补充叶酸可降低血浆Hcy水平，防止或减少心脑血管疾病的发生发展。本文对H型高血压患者补充叶酸的方法、剂量及不同个体基因型等研究进行综述。

1 H型高血压的流行病学现状

《中国心血管健康与疾病报告2020概要》[4]调查结果显示，我国成年人高血压患病粗率为27.9%，推算我国18岁及以上高血压患者约2.45亿。近年来，H型高血压日益受到临床医生的重视，其约占高血压患者总数的80%[5]。多项研究发现，我国高血压患者的Hcy均值较高，这可能与我国人群的膳食习惯及环境等因素有关。我国人群膳食中绿叶蔬菜摄入偏少、食物经过高温烹调后导致叶酸破坏严重。研究显示，气候对患者的血压会产生影响，这可能会增加高血压发病率，并降低高血压控制率；高血压和高Hcy在心脑血管事件中表现出协同效应，与单纯高血压或高Hcy相比，高血压合并高Hcy患者的心血管事件发生率显著升高[6-7]。

2 H型高血压的致病机制

亚甲基四氢叶酸还原酶（methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR）是叶酸代谢的关键酶，在其代谢过程中发挥重要作用。研究发现，MTHFR基因的多态性改变与Hcy水平升高有关，TT和CT基因型人群患脑小血管病、缺血性脑卒中的风险呈升高趋势，提示其可能导致血浆中Hcy水平升高；不同基因型人群血浆中Hcy水平：TT基因型>CT基因型>CC基因型[8-10]。研究显示不同国家和种族人群MTHFR基因的多态性差异明显；调查结果表明我国人群中CC基因型占27%、CT基因型占49%、TT基因型占24%；而欧洲国家人群中TT基因型仅占10%[11-12]。这可能是我国人群患H型高血压比例较高的根本原因，其机制可能与MTHFR基因rs1801133的T等位基因下调叶酸水平、上调Hcy水平并抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ的表达有关[13]。

3 叶酸在H型高血压治疗中的作用

3.1 作用机制

高血压易致心、脑、肾、外周血管及眼底等靶器官损伤，且高血压和高同型半胱氨酸血症具有协同作用。动脉粥样硬化是心血管不良事件发生的主要原因之一，导致其发生的危险因素较多，而高同型半胱氨酸血症及高脂血症是其发生的主要危险因素。Xiang等[14]研究发现，叶酸可通过调控DNA甲基化，发挥抗动脉粥样硬化的保护作用。另有研究发现，L-5-甲基四氢叶酸对病变血管具有明显的抗炎和抗氧化作用，且可通过提高内皮功能改善大鼠动脉粥样硬化程度，减少主动脉病变的发生[15]。一项针对861例认知障碍老年患者的研究发现，MTHFR C677T多态性对不同痴呆类型患者的尿酸水平有潜在影响，在仅伴有血管病变的痴呆患者中，高尿酸与高同型半胱氨酸血症相关，且这种相关性在TT基因型患者中尤为显著，提示H型高血压患者多伴有尿酸水平增高[16]。Singh等[17]研究提示，降压药联合叶酸在降低H型高血压患者尿酸水平方面具有较好的应用前景。Goyal等[18]研究发现，TT基因型患者的血清叶酸水平显著低于其他基因型患者，且与CT和TT基因型相关的低叶酸和高Hcy水平均可通过小剂量叶酸予以校正。研究表明，补充5-甲基四氢叶酸对MTHFR突变患者血Hcy水平有更好的降低效果[19]；Hcy可通过估算的肾小球滤过率间接影响蛋白尿的发生[20]。Zhang等[21]研究证实中性粒细胞较高的高血压患者出现新发蛋白尿的风险增加，而叶酸可降低上述风险，推测叶酸治疗或许可抵消较高水平中性粒细胞的消极影响。

3.2 补充方式

与其他类型的降血压治疗方案相比，含有叶酸的复合制剂对H型高血压的治疗效果优于单独降压药物。其在降低血压的同时，还可降低血浆Hcy水平，精准实现双达标，这可能是我国H型高血压患者防治心脑血管疾病的首选治疗方案。马来酸依那普利叶酸片是常见的H型高血压临床治疗药物。但最新研究显示，氨氯地平叶酸片具有更好的降压、降Hcy效果，且其作为长效钙通道拮抗剂，可有效克服依那普利叶酸片带来的干咳等不良反应，具有维持时间长、不良反应少、降压效果更佳等特点[22-23]。

3.3 补充剂量

多项研究表明，维生素B6、胆碱及甜菜碱均可降低Hcy水平，补充胆碱2周即可使Hcy水平下降18%，而餐后应用甜菜碱降低Hcy效果更明显[24-26]。有学者推荐，每天给予患者0.8mg叶酸、1000mg甜菜碱、2.8mg维生素B6及4.8μg维生素B12可有效降低其Hcy水平[27]。研究显示，每天服用0.4～1.0mg叶酸是我国一般人群补充叶酸的有效安全剂量[28]。与欧美地区人群相比，我国膳食中的绿叶蔬菜较少，且受烹调方式的影响，食物中的叶酸流失较多，单靠膳食摄取叶酸较困难。研究表明，MTHFR C677T、叶酸、维生素B12均与Hcy代谢途径相关，每天摄入0.8mg叶酸可使血Hcy水平下降至最佳，同时研究发现Hcy水平在叶酸与维生素B12联合应用时下降更显著[29]。Ma等[30]研究发现，Hcy浓度受叶酸和维生素B12水平的影响；TT基因型患者叶酸水平较其他两种基因型患者更低。因此，可能需要给予TT基因型患者更高的叶酸和维生素B12剂量。刘玥等[31]研究发现，0.4mg/d叶酸可使CC型患者的Hcy水平得到有效降低；0.8mg/d叶酸可使CT/TT型患者的Hcy水平得到有效降低。中国卒中一级预防试验研究表明，叶酸摄入量≤0.8mg/d人群的脑卒中发病率明显下降；而叶酸摄入量>0.8mg/d人群的脑卒中发病率并未明显降低，提示小剂量叶酸即可有效预防脑卒中的发生[32]。Huang等[33]研究认为，将叶酸阈值提高至15ng/ml可使Hcy水平降低至理想水平；但当给予患者0.8mg/d的叶酸时，却仅约20%的患者在随访结束时Hcy<10μmol/L，提示叶酸治疗方案还需要进一步完善和调整。

研究显示，健康人群连续3个月摄入5mg/d叶酸可能会降低自然杀伤细胞的数量，并可能导致白细胞介素-8及肿瘤坏死因子-α信使RNA水平升高[34]。研究发现，过量补充叶酸可能损害健康，增加肿瘤等疾病的患病率，也可能延误早期发现维生素B12缺乏，加重神经系统损害，影响叶酸的吸收[28,35]。尽管叶酸属于水溶性维生素，但过量补充叶酸的安全性仍值得关注，更需要广大临床医生在工作中不断摸索，针对不同人群确定更加科学、合理的叶酸补充方案。

4 总结与展望

H型高血压患病率逐年升高，占我国高血压患者的75%[1]。与单纯高血压相比，H型高血压引起的心脑血管事件后果严重，Hcy升高还会降低降压药的疗效。因此，H型高血压需执行新的个体化叶酸治疗策略，同时考虑叶酸过量摄入的潜在不良反应，这对临床及公共卫生具有重要的研究意义和应用价值。另外，MTHFR C677T基因型可能是独立存在于心脑血管疾病中的危险因素，建议对患者进行基因型检测并进行危险分层，为H型高血压患者提供基于基因型的精准治疗，有效减少患者的不良预后。综上，H型高血压的治疗应从叶酸的使用方法、使用剂量及不同个体基因型等多方面考虑，从单独用药到复方用药，个体化精准治疗，减少不良事件的出现，实现最佳的控制效果。

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（2022–10–20）

（2023–07–18）

R544.1

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.22.031

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