田云

正常情况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤细胞，但肿瘤细胞为了自身生存会采用不同的方法，使人体的免疫系统受到异常抑制而不能识别和清除肿瘤细胞，如此肿瘤细胞在人体内就可以不受控制地生长和转移，进而对人体造成危害。肿瘤免疫治疗就是通过重新启动被肿瘤细胞抑制的人体免疫系统，发挥其正常功能，从而清除肿瘤。

目前常见的免疫疗法包括免疫检查点抑制剂（ICI）、过继性细胞转移疗法（ACT）、肿瘤特异性疫苗、小分子免疫药物等。其中，免疫检查点抑制剂在临床应用上更为成熟，对不同类型癌症治疗都产生了一定影响。下面我们一起通过5个问题，认识免疫检查点抑制剂。

1.什么是免疫检查点抑制剂？

免疫检查点是免疫系统的正常组成部分，是免疫系统抑制或刺激系统功能的关键调节器。免疫检查点抑制剂可以阻断抑制性检查点，如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4/CD152）、程序性死亡受体1（PD-1），淋巴细胞活化基因3（LAG-3），通过阻断免疫检查点蛋白与其伴侣蛋白结合，防止发送“关闭”信号，从而恢复有效的T细胞功能，杀灭肿瘤细胞。

如肿瘤细胞上的PD-L1和T细胞上的PD-1，它们的结合可防止T细胞杀死肿瘤细胞。用免疫检查点抑制剂（抗PD-L1或抗PD-1）阻断PD-L1与PD-1的结合，使T细胞恢复杀死肿瘤细胞的活力。

2.免疫检查点抑制剂有哪些？

目前上市的恶性肿瘤免疫药物主要是免疫检查点抑制剂的单克隆抗体，即针对CTLA-4、PD-1/ PD-L1的单克隆抗体。截至2022年9月，全球范围内共有20余款获批上市的单抗药物，其中PD-1/ PD-L1约占90%。

PD-1抑制剂在临床上应用相对广泛，包括进口药物帕博利珠单抗、纳武利尤单抗，以及国产药物信迪利单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠、卡瑞利珠单抗，均属于PD-1的单克隆抗体。还有针对性的PD-L1单克隆抗体，包括度伐利尤单抗、阿替利珠单抗等。目前涉及到免疫药物种类众多，且可能即将有新的药物逐渐上市，临床上应用范围也更加广泛。

目前，PD-1/PD-L1主要用于治疗黑色素瘤、肺癌（非小细胞、小细胞）、肾细胞癌、膀胱癌、肝癌、食管癌等多种瘤种。不同PD-1/PD-L1药物对不同肿瘤的疗效是有差别的。是否需要使用这类药物，医生要根据患者的病理情况等进行综合判断。

3.免疫检查点抑制剂与传统化疗及靶向药物有哪些不同？

与传统的治疗手段相比，肿瘤免疫治疗具有特异性强、副作用小等优点。免疫治疗主要是通过免疫治疗药物帮助自身免疫系统识别癌细胞，激活人体免疫系统与肿瘤细胞进行战斗，从而达到杀死癌细胞的目的。这个过程往往较为漫长。免疫检查点抑制剂也不同于传统的靶向制剂，它是调节机体免疫功能的靶向制剂，具有免疫治疗与靶向治疗的双重特点。

化学疗法是目前治疗肿瘤及某些自身免疫性疾病的主要手段之一。但是，化疗是无法识别正常细胞和癌细胞的，所以会对身体的正常细胞有一定毒性，患者大多会有一些明显的副作用。常用的化疗药物至少有几十种，每种适应症和毒性都不一样。一般来说，化疗对正常细胞的伤害，主要是针对一些生长快速的细胞，例如头发毛囊、肠道黏膜、皮肤表皮和骨髓细胞等。大部分毒性短暂，随着化疗停止便会慢慢恢复正常。另一方面，近年研究发现，某一些类别的化疗药物可刺激免疫系统，若结合免疫治疗，有望提升治疗功效。

肿瘤靶向药物治疗是指在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点的治疗方式。靶向药物进入人体后会特异性选择致癌位点来相结合发生作用，使特定的肿瘤细胞死亡，而不影响肿瘤周围的正常细胞。靶向药物用药前要先做基因检测，再根据检测结果来决定是否用药。由于肿瘤的异质性和进化，靶向药物治疗同其他治疗方式一样，一般也会不可避免地产生耐药性。

4.免疫检查点抑制剂会引起哪些副作用？

是药三分毒，免疫检查点抑制剂也不例外。PD-1的单克隆抗体在临床上副作用相对较小，但是也会呈现一定的不良反应，主要与免疫细胞的激活有一定相关性。可能产生的副作用取决于患者在治疗前的健康状况、癌症类型、晚期程度、正在接受的免疫检查点抑制剂类型以及剂量。常见的不良反应包括疲倦、乏力、腹泻、皮疹、瘙痒等，少数患者出现肾功能不全、肺炎以及甲状腺功能减退，但大部分患者经治疗后不良反应多可治愈。要警惕PD-1免疫治疗中较少见的严重不良反应，如心肌炎、肝炎、肺炎等不良反应，可能需要考虑大剂量的激素冲击，抑制免疫相关的不良事件。

5.免疫检查点抑制剂的优缺点有哪些？

相对于化疗和传统靶向治疗，免疫检查点抑制剂一般起效较慢，通常在3个月左右。虽然免疫治疗起效较慢，但是一旦起效，持续时间比较长，对于部分响应的患者，则会长期受益；一小部分患者可能会长期存活，甚至被治愈。部分使用免疫治疗的患者会出现“假进展”，所谓“假进展”是通过免疫治疗后复查CT显示肿瘤较前增大，这种增大并不一定代表治療无效，而是免疫细胞正在进入肿瘤组织与之“战斗”，而CT不能分辨哪是肿瘤哪是免疫细胞，所以只能单纯地显示肿瘤的增大。通常，再坚持一段时间用药后，肿瘤组织往往会出现迅速变小。

目前，PD-1抑制剂及其背后的免疫疗法，已经成为恶性肿瘤临床治疗的一线用药方案，使癌症变为一种慢性疾病有望成为可能。随着更多新技术的出现，我们期待人类最终能能够战胜癌症！