朱晓丹

支气管扩张临床表现为慢性咳嗽、大量咳痰和/或间断咯血、伴或不伴气促和呼吸衰竭等症状，在亚洲人群中属于常见病[1]。非结核分枝杆菌（NTM）指除结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌以外的一类分枝杆菌的总称。支气管扩张患者存在支气管阻塞或牵拉，支气管黏膜纤毛清除功能损害，气道分泌物潴留，从而使呼吸道更易发生病原体感染和定植，其中不乏一些特殊菌，如NTM[2]。本文为临床药师参与支气管扩张伴NTM感染合并焦虑症患者的诊疗过程，重点就抗感染治疗方案、药物相互作用、不良反应监护及患者的用药教育等进行讨论分析，以期对此类患者的药物治疗提供参考。

1 病历摘要

患者，女，68岁，身高156 cm，体重40 kg，因“反复咳嗽、咳痰伴胸闷、气急20余年，加重半年”于2021年11月10日门诊拟“肺部感染”收住入院。患者20年前无明显诱因下出现咳嗽、咳痰，痰色黄白相间，偶有痰中带血，量不多，色鲜红，咳嗽剧烈时伴有胸闷、气促，当时无发热，多次于外院抗感染治疗。既往史：2014年确诊“肺腺癌”于外院手术，焦虑状态，平素口服氯硝西泮片4 mg、马来酸氟伏沙明片100 mg、米氮平片15 mg，每晚1次。否认其他疾病。查体：体温36.7 ℃，呼吸18次/min，脉搏98次/min，血压124/98 mm Hg，SpO292%。辅助检查：白细胞计数12.0×109/L，中性粒细胞百分比86.2%，超敏C反应蛋白67 mg/L。10月28日外院胸部CT：两肺支气管扩张，两肺感染伴局部空洞部分较前增大，两肺感染较前局部略进展；两侧胸膜粘连，心包稍增厚，主动脉及冠状动脉硬化。初步诊断：肺部感染；支气管扩张伴咯血；主动脉及冠状动脉粥样硬化性心脏病；焦虑状态。

入院后经验性予“哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5 g，每8小时1次”静脉滴注抗感染，“氨溴索注射液30 mg，每日1次”静脉滴注，“吸入用布地奈德混悬液1 mg联合吸入用乙酰半胱氨酸溶液0.3 g，每日两次”雾化吸入，“桉柠蒎肠溶胶囊0.3 g，每日3次”口服止咳化痰治疗。入院第3天行支气管镜检查，支气管肺泡灌洗液送高通量测序技术（NGS）检测。第6天NGS结果报告为脓肿分枝杆菌，医生停用哌拉西林钠他唑巴坦钠，改“阿米卡星0.4 g，每日1次”“头孢西丁3 g，每8小时1次”静脉滴注联合“阿奇霉素片0.5 g，每日1次”口服抗感染治疗。第13天临床药师药学查房时发现患者有腹泻3次，建议予枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊和蒙脱石散止泻。第15天临床药师认为阿米卡星的副作用大，建议改用莫西沙星片0.4 g，每日1次口服，医生接受建议。第20天患者无明显不适，体温正常，予以出院，带药“阿奇霉素片0.5 g、莫西沙星片0.4 g，每日1次”“利奈唑胺片、乙酰半胱氨酸泡腾片各0.6 g，每日两次”口服。临床药师提醒，利奈唑胺片与患者平素口服的抗焦虑药物之间有发生5-羟色胺综合征风险。请精神科会诊后，认为患者目前精神状态良好，予停用马来酸氟伏沙明和米氮平。

2 药物治疗方案分析及药学监护

2.1 抗感染用药分析及药学监护 根据2019年英国胸科协会发布的《成人支气管扩张指南》，本例患者近半年来反复咳嗽、咳痰伴气急加重，符合支气管扩张急性加重的诊断。支气管扩张急性加重的治疗需要综合处理，抗感染治疗是关键。开始抗感染治疗前应送痰培养加药敏试验，等待培养结果时开始经验性抗菌药物治疗。考虑国内支气管扩张患者铜绿假单胞菌分离率最高[1]，经验性选用有抗铜绿假单胞菌活性的哌拉西林钠他唑巴坦钠。入院第6天NGS结果报告为脓肿分枝杆菌，属于快速生长的NTM，治疗周期较长。根据专家共识[1]，合并NTM的支气管扩张患者，如需要治疗一般是3种以上联用，疗程在两年以上或痰培养转阴后至少1年。根据《非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南（2020年版）》[2]，医生选用阿米卡星、阿奇霉素、头孢西丁。NTM肺病的治疗临床实践指南[3]推荐，阿米卡星剂量为10～15 mg/kg，患者肝肾功能正常。但临床药师认为，患者为瘦弱的老年女性，阿米卡星副作用较大，建议按10 mg/kg给药，予0.4 g每日1次即可。头孢西丁的剂量为200 mg/（kg·d），分3次静脉滴注，最大量不超过12 g/d。本例患者给予3 g，每8小时1次；虽然脓肿分枝杆菌中的脓肿亚种和博莱亚种的多数分离株都有活性诱导型大环内酯类耐药基因，但本例患者未做耐药基因检测。相关指南[3]指出，脓肿分枝杆菌使用大环内酯类有很大益处，除抗脓肿分枝杆菌作用外，还有免疫调节作用。阿奇霉素不易诱导大环内酯类耐药基因erm基因的表达，脓肿分枝杆菌对其不容易产生耐药，故经验性给予阿奇霉素片。第15天阿米卡星已用10天，临床药师认为阿米卡星的副作用较大，且与头孢西丁和阿奇霉素联用会增加毒性，建议停用阿米卡星改用莫西沙星片0.4 g，每日1次口服，医生接受建议。

2.2 祛痰治疗 黏液高分泌是支气管扩张及多数下呼吸道感染性疾病的共同特征，黏液过度分泌可引起黏液纤毛系统清除功能障碍和局部防御功能损害，导致气道阻塞和感染难以控制，直接影响病情的进展[4]。排出痰液可减少对呼吸道黏膜的刺激，间接起到镇咳、平喘作用，有利于控制继发感染，故祛痰治疗非常重要。本例患者使用3种祛痰药：① 氨溴索注射液为黏液调节剂，可增加浆液腺分泌，调节支气管腺体分泌，从而降低痰液黏稠度，还可刺激Ⅱ型肺泡上皮细胞分泌表面活性物质，促进支气管上皮修复，改善纤毛上皮黏液层的转运功能，增加抗菌药物的局部渗透性[5]，不良反应为偶见轻微胃肠道反应和皮疹。② 桉柠蒎肠溶胶囊为黏液溶解性祛痰药，可改善气管黏膜纤毛运动，促进呼吸道腺体的分泌作用，并使黏液移动速度增加，有助痰液排除，不仅有黏液稀释、黏液分泌调节和黏液促排的三重作用[6]，还有抗菌消炎、止咳平喘作用[7]。临床药师嘱患者餐前半小时用凉开水送服，不可打开或嚼破后服用。③ 本例患者给予乙酰半胱氨酸联合吸入用布地奈德混悬液1 mg雾化。乙酰半胱氨酸为黏液溶解剂，能降低痰液的黏稠度[4]。N-乙酰半胱氨酸雾化吸收后，可在1分钟内起效[5]。对于咳痰困难的支气管扩张患者，建议长期雾化黏液溶解剂，有效清除气道分泌物是支气管扩张患者长期治疗的重要环节[5]。以上3种祛痰药不良反应较少，患者使用过程无不适。除药物祛痰治疗外，应嘱患者及家属通过主动咳痰、拍背等方式排痰。

2.3 合并症用药建议 本例患者平素有焦虑症状，一直服用氯硝西泮片、马来酸氟伏沙明片和米氮平片。临床常用的抗抑郁药物有5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制药（SSRIs）、5-HT/去甲肾上腺素再摄取抑制药（SNRIs）、三环类（TCAs）等，均可显著增加5-HT水平。氟伏沙明为选择性SSRIs，可抑制突出前膜对5-HT的再摄取，使突触间隙中5-HT浓度增加；米氮平片亦能增强中枢去甲肾上腺素能和5-羟色胺能。患者出院后需要长期服用利奈唑胺片，利奈唑胺是一种可逆的非选择性单胺氧化酶抑制药（MAOI），能够抑制单胺氧化酶A的活性，从而抑制5-HT分解。利奈唑胺片与马来酸氟伏沙明片、米氮平片同时使用，可使突触间隙5-HT浓度大量增加，造成5-HT蓄积，过度激活突触后膜上的5-HT受体，从而导致5-HT综合征。药物的相互作用易被临床医生忽视，尤其与跨专科药物联用时，临床药师便能发挥专长。本例患者经过精神科医生会诊后，认为其精神症状已较稳定，停用氟伏沙明和米氮平，仅保留氯硝西泮片治疗即可。临床药师建议，需要在停抗焦虑药物5个半衰期后再服用利奈唑胺片，避免5-HT综合征的发生。但临床医生考虑抗感染治疗的延续性未予采纳，嘱患者出院后即服用利奈唑胺片，有不适及时来院。

2.4 不良反应监护 第13天临床药师在药学查房时发现患者已腹泻3次，考虑为抗菌药物的副作用，阿奇霉素、头孢西丁均可引起恶心、呕吐、食欲减退、腹痛、腹泻及便秘等胃肠道症状。患者服用枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊和蒙脱石散1天后腹泻好转。本例患者抗菌药物疗程较长，长期使用会引起菌群失调，引发二重感染。头孢西丁和阿米卡星联用有协同抗菌作用，但可能增加肾毒性，阿米卡星和阿奇霉素联用会增加耳毒性，三者均有肝毒性，需密切检测肝肾功能及听力监测等，嘱患者治疗期间多饮水。临床药师并未发现用药不良反应。

2.5 出院用药指导 患者出院带3种抗菌药物及乙酰半胱氨酸泡腾片。临床药师嘱患者NTM抗感染疗程较长，需坚持服用。为患者制作用药清单，包括药物作用、用法、用量、服药时间、用药注意事项、最可能发生的不良反应等。如在服用莫西沙星期间避免过度阳光曝晒和人工紫外线，如出现光敏反应或皮肤损伤则停用。阿奇霉素长期使用注意心脏毒性和肝损伤，利奈唑胺片可能会有骨髓抑制、周围神经炎和视神经炎风险。乙酰半胱氨酸泡腾片需要温开水溶解后服用，切勿直接吞服。出院后定期复查血常规，观察是否有无原因的肌痛、听力下降等。

3 小结

支气管扩张伴脓肿分枝杆菌感染的患者多为老年人，常需联用且周期较长，并可能伴有其他疾病。本例患者长期服用抗焦虑药，治疗会涉及药物间相互作用。专科医生对跨科室的用药不甚熟悉，本例患者使用的精神科药物氟伏沙明、米氮平和利奈唑胺片易引起5-HT综合征，此时便能发挥临床药师的专长。5-HT综合征是药物或药物联用时，导致中枢和外周神经系统细胞突出间隙5-HT递质蓄积而引起的一组症状和体征，是一种少见但能危及生命的不良反应，典型的临床表现为精神状态改变（焦虑、躁动、错乱、激越等）、自主神经过度活跃（发热、心动过速、出汗、呼吸急促、瞳孔散大等）和神经肌肉异常（震颤、反射亢进、肌强直、阵挛等）[8]。

5-HT综合征重在认识和预防，要尽可能避免多种5-羟色胺能药物联用，特别是常见的MAOIs、SSRIs、SNRIs、TGAs等。治疗时尽量避免5-羟色胺能药物与MAOI联用，利奈唑胺作为MAOI可能引起5-HT综合征的潜在风险。用利奈唑胺前询问患者用药史，尤其合并精神疾病应提高警觉。

在本例患者药学监护中，临床药师对药物之间的相互作用、患者用药不良反应方面更关注，可发挥优势。对患者用药不良反应进行监测，告知药物作用、服用方法及可能发生的用药结果，增强患者用药依从性。在药物的选择和应用方面提出建议，与医生共同为患者优化治疗方案，缩短住院时间。