成怡娟，吴天娇，李玢，陈丽宏

（1.西安医学院研究生处，陕西 西安 710000；2.陕西省人民医院妇产科，陕西 西安 710000）

宫颈癌（cervical cancer）是妇科最常见的恶性肿瘤之一，在女性群体中的死亡率位居第2 位，仅次于乳腺癌。我国宫颈癌的发病率和死亡率相对较高，且呈年轻化的趋势[1]。由于疾病本身、治疗及其近远期并发症严重威胁妇女的身心健康，使患者的远期生存质量普遍较低[2]。中晚期宫颈癌（狭义指宫颈病灶≥4 cm 且FIGO 分期ⅠB2～ⅡA 期，广义为ⅠB2～ⅣA 期）治疗原则上一般以放疗为主，化疗为辅。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐ⅠB2～ⅣA期以同步放化疗为主。由于放射治疗通常为局部治疗，难以消灭潜在的亚临床及微小转移病灶，而全身静脉化疗局部肿瘤有效药物浓度较低，作用时间较短，因此对于中晚期宫颈癌肿瘤体积较大，分期较高，传统同步放化疗治疗难以完全消除肿瘤病灶。伴随着化疗药物与介入放射学研究进展，介入化疗栓塞术作为一种新的治疗方法，在中晚期宫颈癌的治疗中起到了重要作用，特别是术前新辅助动脉介入化疗展现了一定优势。本文主要对介入化疗栓塞术在中晚期宫颈癌的应用现状及进展进行综述。

1 中晚期宫颈癌的介入治疗发展史及现状

由于人乳头瘤病毒（HPV）的持续感染，宫颈癌逐渐呈年轻化趋势，患者对于保留卵巢功能需求较高，很大程度上使得宫颈癌的临床治疗需要综合考虑，制定适当的个体化治疗方案，而放射治疗和全身静脉化疗会对患者卵巢功能产生一定的影响，随着现代医疗技术水平的不断深入与发展，新辅助介入化疗展现了一定优势[3]。介入治疗因其操作创伤小、疗效好、风险低、康复快等优势，逐渐应用于各个学科各个系统的诊断和治疗中，而介入治疗在宫颈癌的应用上大致经历了3 个阶段[4]：1952 年的姑息治疗；1976 年的应用于中晚期和复发性宫颈癌的姑息治疗；至20 世纪80 年代末期，介入治疗应用于具有高危因素的宫颈癌的术前新辅助化疗。

随着化疗药物与介入放射学的发展，化疗与动脉介入技术的有机结合，使动脉介入化疗技术逐渐成为多种肿瘤临床治疗的重要组成部分。动脉介入化疗栓塞术作为一项新的治疗手段，因其独特的优势，逐渐被应用于中晚期宫颈癌的治疗中，包括姑息性治疗、止血治疗和术前新辅助动脉介入化疗等。中晚期宫颈癌的姑息性治疗主要针对失去手术机会及术后复发的患者，目的在于通过介入化疗直接杀伤肿瘤细胞，栓塞减少肿瘤血供，从而抑制肿瘤细胞的生长及微小病灶的转移，最终延长患者的生存期，部分患者可能因此获得手术机会。止血治疗主要针对中晚期宫颈癌患者肿瘤侵袭所致的出血及放射治疗并发的出血。术前新辅助动脉介入化疗主要针对介入后有手术机会的患者并展现了一定优势。诸多学者认为[5]，术前给予患者新辅助动脉介入化疗，可缩小肿瘤实体，降低肿瘤分期，为手术创造良好的条件，具有重要的临床应用价值。目前，介入化疗逐渐被国内外越来越多的学者认可并应用。

2 中晚期宫颈癌术前新辅助动脉介入化疗

2.1 中晚期宫颈癌术前新辅助动脉介入化疗概述术前子宫动脉介入化疗栓塞术在中晚期宫颈癌临床治疗中具有确切的疗效。诸多学者[6-9]研究认为，该法可以显著缩小肿瘤体积，降低淋巴结转移率，促进肿瘤根治性切除率，降低术后不良反应发生率，安全性较高，值得临床推广应用。研究表明[6，7]，术前子宫动脉介入化疗栓塞术对于中晚期宫颈癌疗效确切，可促进癌细胞凋亡，有效缩小肿瘤体积，降低肿瘤负荷，提高根治性手术率，减少亚临床转移，且疗效优于传统全身静脉化疗，不良反应与静脉化疗相似，是一种具有前景的化疗方式。杨卉等[8]对宫颈癌患者行术前子宫动脉介入化疗栓塞术血清转移浸润指标进行研究，表明该法可有效缩小肿瘤体积，促进癌细胞凋亡，提高肿瘤根治性切除率，还可改善血清转移浸润指标[血管内皮生长因子A、血管内皮生长因子C、血管内皮生长因子D（VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D）、肿瘤坏死因子α 诱导蛋白（TNFAIP8）、过氧化物还原酶4（Prdx4）、天冬氨酸蛋白水解酶3（Caspase-3）、天冬氨酸蛋白水解酶9（Caspase-9）]，明显改善患者术后3 年复发率、淋巴结转移率，提高患者生存率，改善远期疗效，且未影响患者生活质量。陈志琴等[9]研究发现，对中晚期宫颈癌患者行介入化疗栓塞术后，患者血清转移浸润指标（VEGF）有所改善，不良反应少，安全性较高，治疗疗效确切。研究发现[10]，新辅助动脉介入化疗1～3 个疗程治疗后肿瘤体积可显著减小，疗效显著，然而继续增加化疗疗程，临床疗效并未显著提高，反而增加了化疗不良反应。故建议子宫动脉介入化疗栓塞术治疗以3个疗程以内为宜，同时应评估每次治疗疗效，制定个体化治疗方案，然后选择进一步行根治性手术或放射治疗。

2.2 中晚期宫颈癌术前新辅助动脉介入化疗常用治疗方案 新辅助介入化疗已成为多种肿瘤综合治疗的重要组成部分，逐渐被应用于妇科多种疾病的治疗，也应用于中晚期宫颈癌的治疗中。其方法主要是在供应肿瘤动脉内直接注入化疗药物，使其直接作用于肿瘤局部，并对肿瘤供血动脉进行栓塞治疗[11，12]。将导管经股动脉插管插入双侧髂内动脉后选择插管于子宫动脉内，具有良好的微创性，将化疗药物注入子宫动脉进行灌注化疗，提高了宫旁组织药物浓度，并具有良好的可重复性[13]。中晚期宫颈癌新辅助化疗常用的化疗药物有顺铂、卡铂、奥沙利铂等铂类药物及紫杉醇、氟尿嘧啶、博来霉素、多柔比星、长春新碱、吉西他滨、甲氨蝶呤等。铂类药物及紫杉醇类药物虽作用于不同的分子靶点，具有不同的抗肿瘤机制，但铂类联合紫杉醇类药物可增加其抗肿瘤效果，增加疗效，目前在中晚期宫颈癌新辅助化疗中应用较为广泛，大多为3 个疗程以内。中晚期宫颈癌新辅助化疗方案较多，研究表明联合化疗方案较单药化疗有效率及缓解率更高[14]。Moore DH等[15]研究表明，顺铂联合紫杉醇组治疗晚期及复发性宫颈癌与单纯顺铂组相比有效率（36%vs.19%，P=0.002）、无进展生存率（4.8 个月vs.2.8 个月，P＜0.001）和持续生存质量等方面均优于单纯顺铂组；Park DC等[16]对43 例ⅠB2～ⅡB 期宫颈癌患者行顺铂联合紫杉醇化疗3 个疗程，2 周后行宫颈癌根治术，总有效率可达90.7%，5 年生存率达89.2%。顺铂是一种广谱的抗肿瘤药物，用于进展或复发性宫颈癌的治疗中，疗效较为肯定，以顺铂为基础的联合化疗是较常用的治疗方案且较单药有效率及缓解率更高。中晚期宫颈癌介入治疗的常用化疗方案如：紫杉醇+顺铂（TP）、氟尿嘧啶+顺铂（FP）、博来霉素+长春新碱+顺铂（BVP）、博来霉素+甲氨蝶呤+顺铂（BMP）等。化疗药物及化疗方案的选择需根据患者的实际情况，制定个体化的综合治疗方案。目前临床上中晚期宫颈癌新辅助介入化疗方案虽较多，治疗效果也不尽相同，且新辅助介入化疗给药剂量、给药强度、给药方法、治疗疗程、化疗间隔等没有统一的规范，相关药物的选择有待进一步深入研究。

3 中晚期宫颈癌介入治疗分子通路机制水平概述

3.1 细胞凋亡信号通路 既往大部分宫颈病变新辅助介入治疗的研究集中于基因分子水平，包括癌基因、抑癌基因及信号转导基因，基因在宫颈癌的发生、发展中起着至关重要的作用。有研究表明[17]，随着肿瘤恶性程度的增加，凋亡指数明显降低，凋亡在宫颈癌发生、发展中起一定作用，化疗药物抗肿瘤的重要机制包括调控肿瘤细胞凋亡信号转导通路发挥作用。宫颈癌细胞凋亡信号通路受阻是其产生耐药性、转移及复发的主要原因，促进癌细胞凋亡信号通路，诱导肿瘤细胞走向凋亡，将解决宫颈癌耐药性、易转移及复发、肿瘤细胞难以控制等相关问题。宫颈癌关键凋亡信号通路雷帕霉素机械靶蛋白（mTOR）、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）、Caspase、VEGF、环氧化酶（Cox2）、MicroRNA/miR 及HPV 等均与其耐药性、易转移及复发相关，明确凋亡信号传导通路在新辅助介入化疗中的作用，将为改善化疗药物联合应用及研发新的分子靶向药物奠定一定基础。

mTOR 是位于PI3K/AKT 信号通路下游的蛋白激酶，调节细胞的增殖及分化，mTOR 异常活化及基因突变将导致肿瘤细胞的进展、转移及复发，而宫颈癌的耐药性、转移及复发与HPV 感染使细胞内mTOR 高表达相关。HDAC[18]可以通过促进组蛋白或转录因子的乙酰化修饰，增强与DNA 相结合，进而增强或抑制基因转录及蛋白表达，宫颈癌HDAC 高表达可能与肿瘤发生、发展、转移及复发相关。Caspase 蛋白分子通过作用于多种胞内凋亡蛋白，诱导细胞凋亡，在宫颈癌的发生中发挥作用。有研究发现[10]，采用新辅助介入化疗栓塞术治疗中晚期宫颈癌患者27 例，行顺铂+表柔比星+氟尿嘧啶（PEF）化疗方案，经过1～2 个疗程后，20 例患者成功实行宫颈癌根治术，临床分期总逆转率达89%，介入化疗栓塞后宫颈癌组织中Caspase-3 蛋白表达程度升高。Zanotti S等[19]研究发现，Caspase-3 表达降低使癌细胞凋亡受到抑制，化疗药物作用下通过多种途径激活Caspase-9 分子，并通过凋亡信号传导通路活化Caspase-3，Caspase-3 作用于多种胞内凋亡蛋白，诱导细胞凋亡，说明介入化疗栓塞通过促进宫颈癌细胞凋亡从而抑制肿瘤细胞的生长，介导肿瘤细胞凋亡，Caspase-3、Caspase-9 在介入化疗栓塞后表达水平明显升高，可以在一定程度上反映肿瘤组织对介入化疗栓塞的敏感性及疗效。

VEGF 通过与细胞膜表面VEGFR 相结合，诱导新生血管生成，宫颈癌细胞可以通过自分泌VEGF，促进新生血管形成及血管内皮细胞增殖、迁移，VEGF 在宫颈癌发生、发展及治疗中发挥一定作用。王斌等[20]发现，中晚期宫颈癌患者行术前新辅助化疗，可降低血清转移浸润因子VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D，而VEGF 家族不仅可促进血管内皮细胞增殖、迁移，对淋巴管生成也起重要作用。VEGF-A可促进局部血管生长，VEGF-C、VEGF-D 可介导淋巴管生成，且VEGF-C 是特异性淋巴管生成因子，与VEGFR-2、VEGFR-3 结合可诱导肿瘤淋巴管生成，从而促进肿瘤细胞的生长及转移。降低中晚期宫颈癌患者血清VEGF 等血清转移浸润因子，从而降低宫颈癌血管内皮细胞增殖、迁移及淋巴结转移率[21]，提高患者的预后，因此新辅助介入化疗可以有效抑制VEGF 基因的表达，改善患者的预后，提高患者的生存质量。TNFAIP8、Prdx4 为抗凋亡分子，拮抗肿瘤细胞凋亡，介入治疗后其表达水平明显降低，因此其可降低肿瘤细胞抗凋亡能力，介导肿瘤细胞凋亡，而Caspase-3、Caspase-9 可促进细胞凋亡，介入治疗后其表达水平明显升高。

Cox2 是一种诱导性表达的细胞因子，各种理化刺激可诱导Cox2 表达，Cox2 通过激活VEGF、PI3K/AKT 等信号通路促进新生血管形成，在宫颈癌发生、发展及转移中起到一定作用。MicroRNA/miR[18]是一种非编码单链小分子RNA，通过干扰mRNA 稳定性，调控基因转录后的表达，miR 参与宫颈癌细胞凋亡信号通路的调节，与肿瘤发生、发展及转移相关，miR 可以作为宫颈恶性肿瘤诊断的指标，如miR21、miR126 和miR203 在宫颈癌患者血清中高表达，可诱导肿瘤细胞凋亡。高危型HPV 感染细胞后产生的E5、E6 及E7 等致癌蛋白分子，具有刺激肿瘤细胞生长及诱导细胞转化等功能[18]。mTOR、HDAC、Caspase、VEGF、Cox2、MicroRNA/miR 及HPV 等 各种凋亡信号通路之间相互调控、相互作用，对宫颈癌细胞凋亡起到促进作用。

3.2 细胞自噬信号通路 细胞自噬在宫颈癌中的作用相当复杂且不断变化，细胞自噬信号通路是一种复杂的机制，自噬通路包括了多种成分，微管相关蛋白轻链3（LC3）在自噬通路中位于自噬体及自噬溶酶体中，其裂解产物LC3-Ⅱ的量与自噬溶酶体形成相关，是自噬活动的第一个标志性分子。Ⅲ型磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）是Beclin1 的同源物，Beclin1活化PI3K 促进自噬小体形成，可诱导自噬的发生。HPV 感染可抑制LC3 和Beclin1 的表达，抑制细胞自噬，从而促进HPV 导致宫颈癌的发生及发展。HPV 感染宿主细胞通过多种信号传导通路[22]，主要通过激活PI3K-pAKT-mTOR 与胞外信号调控激酶（MEK-ERK1/2）信号通路抑制细胞自噬，促进了肿瘤细胞增殖及分化。

甘露等[23]对20 例中晚期宫颈癌患者行子宫动脉介入化疗栓塞治疗，采用多西他赛+顺铂（DP）化疗方案，3 周后行根治性手术治疗，结果发现该方案可上调miR-143，介入化疗后miR-143 增高可抑制肿瘤细胞增殖，下调岩藻糖基转移酶4（FUT4），高水平FUT4 可诱导激活磷脂酰肌醇3 激酶-蛋白激酶B（PI3K-AKT）通路，诱导细胞自噬，促进肿瘤细胞增殖及分化，而介入化疗后低水平FUT4 可抑制癌细胞增殖，因此miR-143 和FUT4 可以作为介入化疗疗效的判定指标之一[24]。

杜宇等[25]研究对94 例宫颈癌患者行介入化疗治疗，结果发现其临床总有效率达87.23%，且表皮生长因子受体（EFGR）蛋白阳性表达率显著降低，说明介入化疗对EFGR 蛋白具有一定作用，可抑制肿瘤细胞的增殖及分化，提示EFGR 蛋白与宫颈癌的发生、发展及预后具有相关性。研究表明[26]，EGFR蛋白在多种肿瘤的发生及发展中占据重要地位，易导致多种肿瘤发生侵袭及转移，因此EGFR 蛋白与宫颈癌预后关系密切。EFGR 属于表皮生长因子受体家族中的一员，可激活体内的络氨酸激酶，启动一系列下游信号转导通路，对细胞的增殖、凋亡及分化产生一定的调节作用[27]。有研究表明[28]，当EFGR 在肿瘤患者中出现高阳性表达时，可激活启动下游PI3K-AKT 及MEK-ERK1/2 两条最主要的信号传导通路，抑制细胞自噬，对肿瘤细胞增殖及分化起到了一定的促进作用，增加了肿瘤侵袭及转移，影响患者的预后。既往研究表明EFGR 与PI3K/AKT/mTOR信号通路密切相关，是细胞增殖、肿瘤发生及影响患者预后的调控通路，miRNA 参与调控EFGR 蛋白表达，通过调控miRNA 从而调控EFGR 蛋白表达，以改善宫颈癌的疗效。介入化疗可显著降低宫颈癌患者EFGR 蛋白阳性表达率，抑制肿瘤细胞的增殖及分化，降低肿瘤侵袭及转移，促进肿瘤细胞自噬。细胞自噬在宫颈癌发生、发展过程的多个环节均发挥重要作用，但具体作用机制尚未明确，相关机制有待进一步深入研究。

3.3 其它分子信号通路 细胞凋亡及细胞自噬外的其它基因分子信号通路在宫颈癌的发生、发展中也起着至关重要的作用，具体作用机制仍需进一步深入研究。程海燕等[29]研究发现，ⅠB～ⅡB 期宫颈癌患者行介入化疗后基质细胞衍生因子-1（SDF-1）及CXC 趋化因子受体4（CXCR4）蛋白表达变化，可以反映肿瘤细胞对介入化疗的敏感性及疗效。CXCR4为SDF-1 特异性受体，CXCR4 过表达对肿瘤细胞的增殖及分化起到了一定的促进作用，并可上调血管内皮生长因子的表达，促进肿瘤血管生成及转移。介入化疗后CXCR4 蛋白阳性表达率显著下降，可抑制肿瘤细胞的增殖及分化，降低肿瘤侵袭及转移，促进肿瘤细胞凋亡。因此，SDF-1 与CXCR4 在宫颈癌的发生、发展、侵袭及转移中起到重要作用。

4 中晚期宫颈癌介入治疗在综合治疗中的作用及面临的问题

子宫动脉介入化疗栓塞术是一项新型辅助治疗手段，应用于妇科多种疾病的治疗中，在中晚期宫颈癌姑息性治疗、止血治疗和术前新辅助动脉化疗等多方面治疗中展现了独特优势，目前技术也较为成熟，在临床上已引起广泛关注与应用。术前子宫动脉介入化疗栓塞术其主要优势在于：①控制肿瘤体积：术前子宫动脉介入化疗栓塞术能显著缩小肿瘤体积，减少宫旁及脉管浸润，从而降低肿瘤分期，缩小肿瘤实体，为手术创造条件；②改善手术指征：术前介入化疗栓塞术能缩短手术时间，减少术中出血量，提高肿瘤根治性切除率，降低术后不良反应发生率，降低淋巴结转移率，改善患者预后，提高患者的生存质量，安全性较高；③提高疗效[8]：术前介入化疗栓塞术可以抑制肿瘤细胞的生长，增加微小病灶的清除率，降低术中播散及术后转移的风险，有助于预防疾病后期复发，治疗疗效确切[30]。子宫动脉介入化疗栓塞术的实施能够为后期选择进一步行根治性手术或放射治疗奠定一定的基础，术前介入化疗栓塞术有助于缩小肿瘤体积，降低肿瘤分期及淋巴结转移率，促进肿瘤根治切除率，不良反应低，安全性较高，提高患者的生存质量，对患者预后起到了有效促进作用。中晚期宫颈癌新辅助介入化疗栓塞术在临床上已广泛应用，既往大量临床研究数据表明新辅助介入治疗对中晚期宫颈癌近期疗效显著，可明显改善患者生存质量，远期疗效（复发率、生存率、总生存期、长期生活质量等）尚未完全明确；介入化疗的具体用药方案（给药剂量、给药强度、给药方法、治疗疗程、化疗间隔等）尚未完全规范；对于杀伤肿瘤细胞凋亡信号传导通路分子机制，基因分子水平研究尚未完全清晰，需要进行大规模地前瞻性、多样本、多中心随机对照临床研究，从而制定临床规范化治疗指南。目前，针对中晚期宫颈癌的新辅助介入化疗栓塞术仍是研究的热点，对于尚未完全统一明确的问题，需要进一步完善研究及探索。并且随着分子靶向药物的不断应用，在基因分子水平的研究将更加深入，以便制定个体化的综合治疗方案，为中晚期宫颈癌的治疗带来新的途径。