刘 涛,王 鑫,裴文文

(山西省运城市中心医院检验科 044000)

颅内感染是由细菌、病毒、真菌或寄生虫引起的炎症性疾病,可造成不同程度的脑组织损伤,引起癫痫发作、颅内高压、意识障碍等。颅内感染病情进展迅速,治疗困难,预后较差。因此,颅内感染的早期诊断对缓解病情、降低并发症的发生率有重要意义。降钙素原(PCT)是一种炎症介质,在中枢神经系统感染性疾病鉴别诊断中具有较高的灵敏度(SEN)和特异度(SPE)[1],但脑脊液降钙素原(CSF-PCT)对于颅内感染的诊断价值还存在争议。本研究对以往发表的CSF-PCT对颅内感染诊断价值的文献进行分析。

1 资料与方法

1.1 文献检索

中文数据库包括中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、万方期刊数据库、中国临床试验注册中心,英文数据库包括PubMed、Embase、Web of Science(WOS)、Cochrane Library、ClinicalTrails。检索时间为建库至2021年7月。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准:(1)研究目的为评价CSF-PCT对颅内感染诊断的价值;(2)有明确的颅内感染诊断标准;(3)研究类型为队列研究(包括前瞻性研究或回顾性研究)和病例对照研究;(4)能提取用于汇总分析数据;(5)有颅内感染病原菌统计。排除标准:(1)非诊断试验;(2)研究对象为脑卒中、脑梗死等;(3)样本中含有颅内感染以外部位感染;(4)个案、文摘、综述类文献及动物实验;(5)统计方法不严谨(如样本量过小、统计无P值结果、研究设计过于简单等)。语言限定为中英文。

1.3 检索策略

中文检索策略:(中枢神经系统感染 or 中枢神经感染 or 颅内感染 or CNSI or 颅骨感染 or 硬膜外感染 or 硬膜下感染 or 脑内感染 or 脑膜炎 or 脑炎) and (脑脊液降钙素原 or 脊液PCT or CSF PCT or CSF降钙素原) and (诊断试验,常规 or 诊断实验 or 诊断试验 or 诊断性试验 or 诊断性实验 or 诊断性研究 or 诊断研究 or 诊断 or 诊断方法 or 诊断价值 or 诊断技术)。英文检索策略:(Central nervous system infection or Infections,Central Nervous System or CNS Infections or CNS Infection or Infection,CNS or Infections,CNS or Central Nervous System Infection or Intracranial infection or epidural infection or subdural infection or intracerebral infection or Meningitis or Encephalitis or Brain abscess) AND (Cerebrospinal Fluid or CSF or Cerebrospinal Fluids or Fluid,Cerebrospinal or Fluids,Cerebrospinal or Cerebro Spinal Fluid or Cerebro Spinal Fluids or Fluid,Cerebro Spinal or Fluids,Cerebro Spinal or Spinal Fluid,Cerebro or Spinal Fluids,Cerebro) AND (Procalcitonin or PCT or Calcitonin Precursor Polyprotein or Calcitonin-1 or Calcitonin 1 or Calcitonin Related Polypeptide Alpha or Pro-Calcitonin) AND (sensitiv*or sensitivity and specificity or Predictive AND value*or predictive value of tests or accuracy*)。

1.4 文献资料筛选

由1名研究人员对检索的文献筛选剔除重复文献,排除meta分析、系统评价及综述类文献。然后由2名研究人员对剩余文献根据标题及摘要,初步筛选研究内容不吻合的文献,最后获取全文,精读后最终确定纳入研究的文献。如有分歧则和第3名研究人员共同讨论,达成一致意见。

1.5 文献资料的提取

一般信息包括作者、发表年限、研究类型、CSF-PCT阈值及检测方法等信息;诊断参数信息包括真阳性值(TP)、假阳性值(FP)、真阴性值(TN)、假阴性值(FN),并计算SEN、SPE、阳性似然比(PLR)、阴性似然比(NLR)和诊断比值比(DOR)等。纳入文献数据单位不一致时换算成一致单位(如μg统一换算成ng,L统一换算成mL)。

1.6 文献质量评价

采用RevMan5.3统计软件提供的QUADAS-2风险评估标准以双盲形式对纳入的文献进行质量评价。QUADAS-2风险评估标准由4部分组成:(1)病例的选择;(2)待评价试验;(3)金标准;(4)病例流程和进展情况。根据相关的标志性问题回答是、否或不确定,可对应将偏倚风险等级判定为低、高或不确定。临床适用性评价仅对病例选择、待评价试验、金标准这3个部分进行评价,其判定方法与偏倚风险相同。

1.7 统计学处理

采用Meta-Disc1.4软件对纳入文献所提取的原始数据进行处理。meta分析获取诊断准确性指标的汇总值及其95%CI,对于文献中报道不同临界值时,选择约登指数(即灵敏度+特异度-1)最大时最佳临界值的四格表数据。若I2≤50%、P≥0.1,说明研究间存在的异质性可以接受,进行固定效应模型分析;若I2>50%、P<0.1,说明研究间的异质性较大,进行随机效应模型分析,并进一步分析异质性的来源。在诊断试验中,引起异质性的原因主要有阈值效应和非阈值效应。当存在阈值效应时,SEN和SPE呈负相关,其结果在集成受试者工作特征曲线(SROC曲线)平面图上呈典型“肩臂状”分布。非阈值效应采用DOR的Cochran-Q检验来检测。绘制SROC曲线,并计算曲线下面积(AUC)及诊断试验的综合准确率Q*值,其反映了SROC曲线与左上角接近的程度,数值越大表示诊断试验的准确度越高。应用Stata14.0软件进行敏感性分析,若结果变化稳定,说明纳入文献的稳定性较好,反之纳入文献的稳定性较差。绘制Deeks漏斗图,评价纳入的文献是否存在发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 纳入文献

共纳入15篇文献[2-16],其中病例对照研究5篇,回顾性队列研究4篇,前瞻性队列研究6篇,共计1 224例患者,筛选流程图见图1。纳入文献的基本特征及评价指标见表1、2。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献的基本特征

表2 纳入文献的诊断参数

2.2 文献质量评价

15篇文献中研究对象均为颅内感染患者,在入院期间均进行标准诊断并检测CSF-PCT,除文献[2,12]外,其余文献均详细描述了CSF-PCT的检测方法。但纳入文献仍存在一定风险,研究者对是否遵循盲法并未明确描述。文献质量评价见图2。

图2 纳入文献的质量风险评估结果

2.3 meta分析结果

2.3.1异质性检验

本次研究的15篇文献,经过异质性检验,I2= 62.10%P=0.001,文献之间存在中度异质性,选择随机效应进行meta分析。

2.3.2合并效应量

随机效应模型meta分析结果显示,总SEN为0.77(95%CI:0.73～0.80)、SPE为0.87(95%CI:0.84～0.89)、PLR为5.37(95%CI:4.09～7.05)、NLR为0.24(95%CI:0.16～0.34)、DOR为27.65(95%CI:15.41～49.61)、AUC为0.919 6和Q*指数为0.852 9,见图3～8。

图3 CSF-PCT诊断颅内感染SEN的森林图

图4 CSF-PCT诊断颅内感染SPE的森林图

图5 CSF-PCT诊断颅内感染PLR的森林图

图6 CSF-PCT诊断颅内感染NLR的森林图

图7 CSF-PCT诊断颅内感染DOR的森林图

图8 CSF-PCT诊断颅内感染SROC曲线图

2.3.3敏感性分析

敏感性分析显示,没有对异质性影响较大的研究,见图9。

图9 纳入文献的敏感性分析结果

2.3.4异质性原因

观察SROC曲线平面图,未发现 ROC曲线呈典型“肩臂状”分布,不存在阈值效应,见图8。进一步计算Spearman相关系数为-0.146(P=0.603),不存在阈值效应。排除阈值效应引起的异质性后,为进一步寻找异质性来源,本研究对纳入文献的患者病例数(<50、≥50)、阈值设定(<0.1、0.1～0.45、>0.45)进行了meta回归分析。研究间异质性与阈值设定有关(DOR=1.80,95%CI:1.09～2.98,P=0.026),阈值设定合理的研究,其诊断准确性是其他研究的1.8倍。

2.3.5亚组分析

对CSF-PCT的阈值设定进行亚组分析,结果显示CSF-PCT的阈值设定为0.10～0.45 ng/mL时,研究间存在的异质性最小,结果更可靠。PCT临界值为0.10～0.45 ng/mL的8篇文献的数据,SEN、SPE、PLR、NLR、DOR的I2值分别为52.2%(P=0.040 9)、33.3%(P=0.162 1)、30.2%(P=0.187 1)、48.8%(P=0.057 6)、42.8%(P=0.093 0),见表3。

表3 阈值设定亚组分析

2.3.6发表偏倚

Deek漏斗图显示P=0.34,说明漏斗图基本对称,不存在明显偏倚,见图10。

图10 纳入文献的发表偏倚分析图

3 讨 论

颅内感染具有较高的病死率和后遗症发生率。传统指标如脑脊液细胞学和生化检查等特异度不高,而金标准——脑脊液培养特异度高,但培养时间长、检出率低,且培养前临床上抗生素的经验用药使假阴性率上升[17]。因此,寻找灵敏度和特异度更高的检测目标,对诊断颅内感染类型和指导临床治疗均有重要意义。

PCT是降钙素的前肽,在健康人群体内含量较低,当病原体感染时可刺激机体大量产生,故可作为患者细菌性感染的重要诊断指标之一。因为PCT的高灵敏度和特异度,使其广泛用作判断患者早期感染的炎症标志物,还可以评估感染的严重程度及预后[6]。

本研究纳入15篇已发表的CSF-PCT对颅内感染诊断价值的文献进行meta分析,综合评定CSF-PCT在颅内感染中的诊断价值。SROC AUC是衡量某一诊断方法准确性的效应指标,AUC越接近1,说明诊断效果越好。AUC在0.5～0.7时提示有较低的准确性,在>0.7～0.9时有一定的准确性,>0.9时有较高的准确性。本研究结果显示,CSF-PCT诊断颅内感染的SEN、SPE、DOR、SROC AUC和Q*指数分别为0.77、0.87、27.65、0.919 6和0.852 9,提示CSF-PCT具有较高的诊断准确性。

正常生理情况下,体内的PCT水平<0.1 ng/mL,基本无法检测到[18]。而且PCT属于大分子物质,不易通过血脑屏障,因此CSF中亦无法检测到[19]。目前国内外针对颅内感染患者CSF-PCT的研究不多,且研究结果也不尽相同,对于其在颅内感染的诊断价值存在争议。本研究亚组分析显示,将CSF-PCT阳性临界值设定为0.10～0.45 ng/mL时,I2值下降明显,异质性最低,SEN、SPE、DOR、SROC AUC和Q*指数分别为0.82、0.86、31.24、0.918 1、0.851 2,此时结果最可靠,故此为CSF-PCT最佳阈值。

本研究纳入的文献仅包括中英文资料,研究类型均为期刊文献,未纳入其他类型研究(如图书文献、会议论文、毕业论文等),且这些研究可能对本研究的分析结果造成影响。PCT的升高同样存在于外伤、手术、烧伤和肿瘤等非感染性疾病中,颅内感染的诊断复杂且存在一定的主观性。这些都会对本研究结果造成一定的偏倚。

综上所述,本研究认为CSF-PCT比传统的实验室指标有更高的敏感度和特异度,可作为颅内诊断和鉴别诊断的一项重要参考指标。但仍应结合患者的病史、症状、其他检查指标综合分析,以减少误诊率和漏诊率。