乐凯迪,刘 敏,马颖林,闫加庆,李 莹,戴媛媛,李国辉

(国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药剂科,北京 100021)

目前,恶性肿瘤已成为世界范围内导致死亡的主要原因之一[1]。国际癌症研究机构全球数据显示,2020年,全球估计有1 929万新发恶性肿瘤病例和近1 000万恶性肿瘤死亡病例[2]。新型抗肿瘤药物由于其可显著降低患者死亡风险和疾病进展风险,不良反应相较于细胞毒类药物较低,已成为世界范围内肿瘤治疗领域的热点[3]。但该类药物上市时间不长,对其药效、不良反应及用法的研究仍在进行中。为规范新型抗肿瘤药物的临床应用,提高肿瘤治疗的合理用药水平,保障医疗质量和医疗安全,维护肿瘤患者健康权益,国家卫生健康委于2018年发布第1版《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2018年版)》[4],并每年更新1次。《国家卫生健康委关于印发抗肿瘤药物临床应用管理办法(试行)的通知》[5]中指出,医疗机构应当通过治疗效果评估、处方点评等方式加强抗肿瘤药物临床应用的日常管理,并每半年至少开展1次专项处方点评,评价抗肿瘤药物处方的适宜性、合理性。目前对抗肿瘤药物的处方点评大多集中于传统的细胞毒类化疗药[6-7]、抗肿瘤中成药[8]和辅助用药[9]等,针对新型抗肿瘤药物专项点评的研究少有报道。基于此,本研究就我院新型抗肿瘤药物处方专项点评以及超说明书用药情况进行回顾性分析和汇总,并对存在的问题进行讨论,以促进新型抗肿瘤药物的合理应用。

1 资料与方法

1.1 资料来源

利用医院HIS系统,随机抽取我院每月新型抗肿瘤药物处方。抽样标准:随机抽取我院门诊小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物的处方。目前我院新型抗肿瘤药物目录见表1。抽样日期：每月1日至每月月末;就诊类型:门诊;抽样频率:1个月1次。时间跨度:2018—2021年。

表1 我院新型抗肿瘤药物目录Tab 1 List of new antineoplastic drugs in our hospital

1.2 方法

1.2.1 点评依据:根据《处方管理办法》[10]、《医院处方点评管理规范(试行)》[11]、《北京市医疗机构处方专项点评指南(试行)》[12]、《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2021年版)》[13]、《中国国家处方集:化学药品与生物制品卷》(第2版)[14]、《新编药物学》(第18版)[15]和药品说明书,并结合美国国立综合癌症网络指南以及临床诊疗指南、各类诊疗规范、临床路径和有关临床用药指南等开展点评工作。

1.2.2 点评方法:对点评结果进行汇总,统计各临床科室和全院处方合格率,分析处方不合理类型及原因,以及其他存在的问题,完成处方点评小结。对于有争议的处方,与临床科室进行沟通,并且临床药师进行开会讨论。处方点评流程见图1。

图1 处方点评流程Fig 1 Procedures of prescription review

1.2.3 持续改进:每月处方点评工作组对处方点评结果进行审定,公示处方点评结果,通报不合理处方,信息反馈至科室和个人。各临床科室在收到处方点评联系信后1周内,将《处方点评问题反馈表》发至药剂科邮箱。

2 结果

2.1 处方点评基本情况

2018—2021年我院新型抗肿瘤药物处方点评共48次,共抽取处方4 800张,其中合理处方4 578张,合格率为95.38%;2019年处方合格率明显降低,2020年又迅速回升,见表2。

表2 2018—2021年我院新型抗肿瘤药物处方点评合格率Tab 2 Qualified rate of new antineoplastic prescription review in our hospital from 2018 to 2021

2.2 不合理处方类型

2018—2021年我院新型抗肿瘤药物不合理处方共222张,占抽取总处方数的4.62%。222张不合理处方中,不规范处方197张(占88.74%),用药不适宜处方25张(占11.26%);不合理处方类型中,“开具处方未写临床诊断或临床诊断书写不全”最多,共197张(占88.74%),见表3。

表3 2018—2021年我院新型抗肿瘤药物不合理处方类型分布Tab 3 Distribution of types of irrational new antineoplastic prescription in our hospital from 2018 to 2021

2.3 超说明书用药情况

2018—2021年我院新型抗肿瘤药物超说明书用药共涉及276张处方,均为超说明书适应证用药;其中2018年超说明书用药处方数最多,为140张;涉及的药品中,阿帕替尼的超说明书用药处方数最多,为166张(占60.14%),其次为安罗替尼(49张,占17.75%),见表4。

3 讨论

3.1 不合理处方分析

3.1.1 不规范处方:不规范处方均为开具处方未写临床诊断或临床诊断书写不全,共197张,占新型抗肿瘤药物不合理处方数的88.74%。不合理的主要原因为处方诊断中未注明基因突变情况。根据《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2021年版)》[13],我院制订的《抗肿瘤药物处方点评细则》中规定,开具生物靶向药物时患者应进行靶点基因检测,确认患者是否适用。我院现有需注明靶点检测的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物见表5。

3.1.2 用药不适宜处方:(1)适应证不适宜处方共14张,占新型抗肿瘤药物不合理处方数的6.31%。主要原因为诊断书写不明确,如诊断为“恶性肿瘤靶向治疗”,开具埃克替尼;诊断为“肺占位性病变”,开具吉非替尼等。(2)用法与用量不适宜处方共10张,占新型抗肿瘤药物不合理处方数的4.50%。主要存在的问题为用法与用量未注明化疗周期,如处方开具贝伐珠单抗的用法与用量为“1日1次”,而贝伐珠单抗应为每3周给药1次;还存在用法与用量未注明频次,如处方开具阿帕替尼的用法与用量为“once”,阿帕替尼的正确用法与用量应为1日1次。(3)联合用药不适宜处方1张,为处方同时开具吉非替尼和奥美拉唑。提高胃液pH的药物(如质子泵抑制剂、组胺H2受体拮抗剂和抗酸剂)可能会降低吉非替尼的血浆浓度,应避免将吉非替尼与质子泵抑制剂同时使用[16]。

表4 新型抗肿瘤药物超说明书用药情况Tab 4 Distribution of off-label new antineoplastic drugs

3.2 超说明书用药情况

2018—2021年我院新型抗肿瘤药物存在超说明书用药的处方共276张,并从2018年起呈逐渐减少的趋势。所有超说明书用药的处方均为超适应证的情况,并且阿帕替尼和安罗替尼涉及的处方数最多。

国内药品说明书的更新速度普遍滞后于临床研究进展,也滞后于国际临床指南和专家共识的更新速度,在抗肿瘤药物中尤其明显。据报道,在我国抗肿瘤药物超说明书用药的情况持续增长[17]。我国对超说明书用药的合理性判定及操作规范非常重视。2022年3月1日起施行的《中华人民共和国医师法》,首次将诊疗指南、循证医学指导下的超说明书用药写入法条,在一定程度上解决了超说明书用药无法律保障和医疗纠纷风险等问题。此外,多省也发布超说明书用药目录,旨在为提高药品治疗的有效性、安全性提供循证参考依据。阿帕替尼和安罗替尼均为抗血管生成的小分子酪氨酸激酶抑制剂。血管生成是包括恶性肿瘤生长在内的多种病理过程的限速步骤[18]。因此,抗血管生成治疗在很多癌种中都显示出临床潜力。国内已有专家共识《小分子抗血管生成药物治疗晚期乳腺癌超说明书用药专家共识》[19]对小分子抗血管生成药物在晚期乳腺癌中的超说明书用药进行推荐。对于多线治疗后的肿瘤患者,目前尚无有效的治疗策略,可综合现有的临床研究证据,无其他可替代药物且充分权衡利弊,确认该方案是患者最佳选择,保障患者利益最大化,并尊重患者的知情权,告知患者可能出现的及不可预测的危险,签署知情同意书后方可使用。

表5 我院现有需注明靶点检测的小分子靶向药物和大分子单克隆抗体类药物Tab 5 Small molecule targeting drugs and large molecule monoclonal antibody drugs that need to be indicated for target detection in our hospital

3.3 质量控制与改进

每月处方点评小组对处方点评结果进行审定,公布处方点评结果,通报不合理处方,将信息反馈至科室和个人。将处方点评指标、临床科室反馈情况、持续改进情况等纳入个人和科室的考核指标体系。临床科室根据处方质量制定相关奖惩措施。药剂科对比分析处方点评和处方审核两者存在差异的原因,调整审核规则,提高处方审核的准确性和合理性。此外,临床药师定期根据处方点评反馈结果、药事会超说明书备案结果及新版药品说明书,并参考国外药品说明书、国内外临床指南等其他专业的循证医学证据,及时更新“临床合理用药职能管理系统”的规则库,如对于临床开具的靶向或免疫治疗药物获批适应证为非一线治疗,开具诊断时提示需注明肿瘤治疗线数(二线、三线或多线治疗)等,方便临床医师选择诊断,减少不规范处方。

综上所述,开展以处方审核和点评为核心的药品合理应用专项评价和监测工作是抗肿瘤药物合理应用的重要工作,根据现行法规制度、临床指南等证据不断完善新型抗肿瘤药物点评规则和流程,将使得处方更加规范,临床用药更加合理。