柯义君 王 威 吴丽芳 金 涌 齐腊梅

1.安徽医科大学安庆医学中心药事管理科，安徽安庆 246000；2.安徽医科大学安庆医学中心消化内科，安徽安庆 246000；3.安徽医科大学药学院，安徽合肥 230000

心脏机械瓣膜（mechanical heart valves，MHVs）增加血栓栓塞风险，MHVs 置换术后的患者需终身抗凝以预防血栓栓塞并发症[1]。妊娠期的高凝状态，进一步增加了MHVs 置换术后孕妇的血栓栓塞风险[2]。有MHVs 的孕妇，母体发病率和死亡率等不良功能结局均有所增加[3]。妊娠期优化抗凝治疗的目的是平衡孕妇血栓栓塞和胎儿不良事件的风险。维生素K 拮抗剂（vitamin K antagonist，VKA）是预防孕妇血栓栓塞并发症最有效的策略，但与胎儿不良事件的增加有关[4]。普通肝素（unfractionated heparin，UFH）或低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）胎儿并发症风险较低，但增加母体瓣膜血栓形成风险[5]。新型口服抗凝药（novel oral anticoagulants，NOACs）对MHVs 的疗效尚无支持性数据，对孕妇的安全性也尚无研究。本文将主要研究MHVs 置换术后妊娠期各种抗凝治疗方案的优缺点，并对妊娠期相关的生理变化、NOACs的使用进行讨论，为MHVs 置换术后的孕妇选择最佳抗凝治疗方案提供参考。

1 妊娠相关的变化

1.1 妊娠期血栓栓塞风险

妊娠期间，凝血因子（Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ）、纤溶酶原激活物抑制物等的增加，血液淤滞、蛋白S 等活性的降低，增加MHVs 置换术后孕妇的血栓栓塞风险[6]。有报道MHVs 的孕妇瓣膜血栓通常发生在妊娠早期，可能与抗凝不足有关。一方面妊娠早期从VKA 过渡到肝素进入了亚治疗抗凝状态，另一方面抗凝药物药代动力学的持续变化可能导致剂量不足[7]。此外，因担心VKA 的致畸作用，部分孕妇一旦确认怀孕就中断VKA 的治疗，而在启用其他抗凝药物之前，停用VKA也会增加血栓栓塞风险。

1.2 妊娠期出血风险

VKA 可通过胎盘，增加分娩时胎儿的出血风险。美国区域麻醉和疼痛医学会建议在手术前，华法林至少停用5 d，使国际标准化比值（international normalized ratio，INR）≤1.5，LMWH 在术前12～24 h、UFH在术前4～6 h 停用[8]。因此，在避免血栓形成的同时，应最大限度地降低出血风险。

2 常见抗凝药物的基本特征

妊娠中期肾小球滤过率显著增加，并持续到产后[9]。由肾脏清除的抗凝药物通常需要在妊娠期间调整给药剂量，尤其是MHVs 置换术后的孕妇。常见抗凝药物的基本特征见表1。

表1 常见抗凝药物的基本特征

3 MHVs 置换术后妊娠期抗凝治疗方案的指南推荐

妊娠期特殊的生理变化及药物对胎儿安全性的影响，使MHVs 置换术后妊娠期的最佳抗凝治疗方案仍具争议。这一争议可从相关指南的推荐意见中得到体现，即《2018 ESC 妊娠期心血管疾病管理指南》[10]《2020 ACC/AHA 瓣膜性心脏病患者管理指南》[11]。见表2。

表2 MHVs 置换术后妊娠期华法林维持治疗性INR 抗凝治疗方案的指南推荐

4 抗凝药物

4.1 华法林

4.1.1 华法林的有效性 对未怀孕的MHVs 患者，VKA（如华法林）是预防瓣膜血栓和栓塞事件的最佳抗凝药物[12]。国内外指南也一致推荐华法林用于MHVs 的抗凝治疗[10-11，13]。多项研究显示[1，3]，妊娠期使用华法林具有最低的血栓栓塞风险（0～4%）。针对MHVs 置换术后妊娠期抗凝治疗方案的meta 分析[14-15]显示，与LMWH、LMWH+VKA 序贯治疗、UFH+VKA 序贯治疗比较，整个妊娠期使用VKA 治疗对母体最安全。

4.1.2 华法林的安全性 华法林是一种小分子化合物，容易通过胎盘[16]。Nadeem 等[17]的研究表明，华法林可引起胚胎病。研究报道了胚胎病的发生率为0.45%～29.00%[1]。另有研究表明，华法林胚胎病主要发生于妊娠早期前3 个月[18]。其他胎儿不良病症包括出血、死胎等，可能与妊娠中晚期使用华法林有关。以上研究表明，华法林暴露于胎儿发育早期最具破坏性，为LMWH+VKA 序贯抗凝治疗方案提供了理论依据。

4.1.3 华法林的剂量依赖效应 华法林的治疗剂量因多种因素的影响而有显著差异，部分患者只需较低剂量华法林（≤5 mg/d）即可达到治疗性抗凝目标。Vitale等[19]研究已表明，华法林与不良功能结局的发生呈剂量依赖关系，其不良结局主要发生在＞5 mg/d 的治疗方案中。一项小型研究[20]评估了新一代机械主动脉瓣置换的孕妇，在设定较低的目标INR 范围（1.5～2.5）的情况下，16 例每日服用≤5 mg 华法林的孕妇，并未出现母体及胎儿的不良结局。

最新的meta 分析[15]结果显示，相比于华法林＞5 mg/d，低剂量华法林治疗组具有更高的活产率和更少的胚胎病。一项高质量meta 分析[14]结果显示，LMWH 对胎儿最安全，华法林对母体最安全；相比于整个妊娠期使用低剂量华法林，LMWH+VKA 序贯治疗及整个妊娠期使用LMWH 对胎儿的不良功能结局发生率均相似；同时权衡母体及胎儿的风险时，低剂量华法林对MHVs 置换术的孕妇最安全。综上所述，对于使用低剂量华法林即可达到INR 的高栓塞风险患者，可考虑整个妊娠期使用华法林进行抗凝治疗。

以上研究虽均表明低剂量华法林对胎儿的风险显著降低，但并未完全消除。另外，并非所有孕妇均适用这一抗凝策略。Vitale 等[19]研究表明，近40%的孕妇需要＞5 mg/d 的剂量才能达到目标INR，即低剂量华法林相对于这类人群是一种不安全的抗凝策略。

4.2 LMWH

LMWH 与UFH 有相似的抗凝水平，但出血的风险更低[21]。LMWH 为无MHVs 孕妇的一线抗凝药物。妊娠的生理变化改变了LMWH 的代谢。Verhoeff 等[22]研究表明，LMWH 引起的血栓栓塞事件多与LMWH的亚治疗剂量、亚优抗Xa 因子水平及患者依从性差有关。然而，血栓事件仍然发生在达到抗Xa 治疗峰值水平的患者中。这增加了在有MHVs 孕妇中使用LMWH 的不确定性。在一项涉及23 例MHVs 置换术后孕妇的研究中，其在妊娠期接受LMWH 和小剂量阿司匹林联合治疗，尽管根据抗Xa 因子活性峰值调整LMWH 剂量，仍有1 名孕妇（4%）死于瓣膜血栓[23]。一种可能的解释是，抗Xa 因子的峰值水平可能不足以确定治疗性抗凝。

4.3 UFH

与VKA 比较，UFH 与孕产妇心脏并发症和血栓栓塞的高发生率相关，可能涉及多种因素，包括剂量要求的变化、监测困难、依从性差[24]。然而，UFH 不会通过胎盘，因此无华法林相似的胚胎病风险。MHVs置换术后的孕妇使用UFH 需调整剂量。但因其血栓栓塞风险很高，不建议在整个妊娠期间使用UFH。

在需要紧急分娩的情况下，LMWH 较长的半衰期增加了孕妇进行全身麻醉的风险。因更短的半衰期和抗凝作用更易逆转，UFH 可被用来代替LMWH。为了最大限度地降低产时出血的风险，美国妇产科医师管理指南建议：①在妊娠最后1 个月转换为UFH；②在计划分娩前24 h 停用LMWH。根据孕妇风险和分娩方式，可在分娩后6～12 h 重启抗凝[25]。

4.4 NOACs

由于NOACs 尚未在孕妇中进行系统研究，目前有限的证据不足以指导NOACs 在孕妇中使用。从药代动力学的角度来看，与VKA 比较，NOACs 对孕妇可能具有内在优势，如NOACs 的半衰期较短，在早产情况下可快速停用[26-27]，与药物和食物的相互作用小[28]。此外，从药物安全的角度来看，有证据表明，NOACs的胚胎毒性可能低于VKA[29]。但关于MHVs 唯一的随机对照研究显示，与华法林比较，达比加群增加血栓栓塞事件和出血风险[30]。另有研究表明，NOACs 具有潜在的致畸作用，尤其是利伐沙班[11]。因此，目前暂不建议在孕妇中使用NOACs。

5 MHVs 置换术后妊娠期不同抗凝治疗方案的优缺点

目前提出的各种抗凝方案各有利弊，见表3。

表3 MHVs 置换术后妊娠期不同抗凝治疗方案的优缺点

6 小结与展望

有MHVs 的女性需终身抗凝以降低血栓栓塞事件的风险，但由于各种抗凝策略均对母体和胎儿有风险，使MHVs 置换术后的孕妇抗凝治疗变得复杂。为了尽量减少不良后果，建议对于使用低剂量华法林（≤5 mg/d）即可达到目标INR 的高栓塞风险孕妇，可考虑在整个妊娠期间使用华法林进行抗凝[11-12]；对于使用高剂量华法林（＞5 mg/d）方可达到目标INR 的孕妇，可考虑在妊娠早期使用调整剂量的LMWH，妊娠中晚期换用华法林。在妊娠36 周后换用调整剂量的LMWH 或UFH，分娩前36 h 换用UFH，分娩前4～6 h 停用UFH[8，11-12]。

未来的研究除了进一步了解导致妊娠血栓栓塞的独特因素外，还应该研究MHVs 置换术后妊娠期不同抗凝治疗方案的有效性和安全性。对使用LMWH的MHVs 置换孕妇，需要更大规模的研究来评估其风险，探讨最佳监测方案。