解胜华 吴雪梅 张玉杰

滨州医学院附属医院皮肤性病科，滨州 256603

银屑病是一种多基因遗传的免疫介导的慢性炎症性皮肤病，发病率为2%～3%［1］。其病因与遗传、免疫、感染、环境等多种因素有关，但其具体发病机制目前尚无定论。近年来发现银屑病患者伴有肥胖、高脂血症、糖尿病、代谢综合征等多种代谢性疾病的发生率显著升高［2］。银屑病合并代谢性疾病的共同发病机制尚未完全阐明，为此以下重点综述银屑病与代谢性疾病发病机制相关性的研究现状。

银屑病与胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是指胰岛素作用于外周组织靶器官的效应减弱，导致机体对胰岛素的敏感性降低的一种病理状态。当机体出现胰岛素抵抗时，胰岛素促进葡萄糖的摄取和利用率下降，由此诱发多种代谢紊乱性疾病，故胰岛素抵抗一直被认为是诱发代谢性疾病的病理生理基础［3］。

目前普遍认为胰岛素抵抗是代谢性疾病的共同病理生理改变，可导致一系列代谢性疾病的发生［4］。大量研究表明，银屑病患者易合并代谢性疾病，胰岛素抵抗可能为两者的共同发病机制［4］。一项对39例中重度银屑病患者的研究中，通过分析银屑病面积和严重程度指数（PASI）和胰岛素抵抗稳态模型发现，银屑病严重程度与胰岛素抵抗之间存在显著正相关（r=0.355，P<0.05）［5］。Gyldenløve等［6］通过对16例未经治疗的中重度银屑病患者与16名健康对照者进行3 h高胰岛素正葡萄糖钳夹试验后分析得出，葡萄糖耐受性正常的银屑病患者胰岛素敏感性较健康对照组降低，即银屑病患者的胰岛素抵抗更高，并推测银屑病可能是一种糖尿病前期疾病。此外，Caroppo等［7］通过胰岛素抵抗的稳态模型评估发现银屑病青春期前发病患儿合并胰岛素抵抗的患病率也很高，并建议对患有银屑病合并代谢性疾病的患儿评估危险因素。Buerger等［8］的研究也发现，白细胞介素（IL）-1β通过p38MAPK（丝裂原活化的蛋白激酶）诱导胰岛素抵抗，故认为胰岛素抵抗可能直接干扰银屑病患者角质形成细胞的增殖和分化，推测胰岛素抵抗不仅是代谢性疾病发病的中心环节，还可能导致银屑病患者角质形成细胞的异常增殖和分化，与银屑病的发生发展具有一定的相关性。综上所述，胰岛素抵抗可能是银屑病及代谢性疾病的共同发病机制，与银屑病合并代谢性疾病的发生有关。

银屑病与代谢性疾病相关因子的关系

1.炎症因子的异常分泌

1.1.IL-6 IL-6是一种由免疫活性细胞产生、炎性细胞释放的细胞因子，在炎性反应、自身免疫反应及造血等方面发挥着重要作用，同时也可直接刺激T细胞活化从而诱导角质形成细胞的分化和增殖［9-10］。有研究表明，银屑病的病程伴随着IL-6的水平上调，IL-6/STAT3信号通路在银屑病发病过程中发挥着重要作用，推测IL-6与银屑病的发生具有一定的相关性［11］。Kaur等［12］发现，肥胖银屑病患者较正常体质量银屑病患者血清中的IL-6水平显著升高，史雅琼等［13］也通过对74例银屑病合并代谢综合征患者的研究中发现银屑病合并代谢综合征组IL-6水平较单纯银屑病组明显升高，推测IL-6的高表达与银屑病合并代谢性疾病有关。此外，IL-6同时也是调节能量代谢平衡的细胞因子之一，IL-6可以通过抑制胰岛素相关信号通路降低胰岛素的敏感性，从而引发胰岛素抵抗，导致各种代谢性疾病的发生［14］。由此推测IL-6可能通过介导胰岛素抵抗导致银屑病合并代谢性疾病的发生。

1.2.IL-1β IL-1β是一种由单核细胞、巨噬细胞等多种细胞类型产生和分泌的强效促炎细胞因子，对感染和损伤的宿主防御反应至关重要［15］。IL-1β可以通过参与T细胞和B细胞的增殖分化在诱导先天免疫反应方面起着重要作用，被认为与银屑病、白癜风、特应性皮炎等各种皮肤病有关［16］。已有研究表明，IL-1β水平与代谢综合征或2型糖尿病之间存在关系［17］，IL-1β通过一种依赖于细胞外信号调节激酶（ERK）的机制在转录水平上减少胰岛素受体底物-1（IRS-1）表达，并通过一种不依赖于ERK的转录后机制激活。其通过靶向IRS-1，破坏胰岛素信号和功能，从而协同其他细胞因子参与脂肪细胞胰岛素抵抗的发生。Johnston等［18］的研究发现肥胖型银屑病患者血清中IL-1β的表达明显高于非肥胖银屑病患者。综上推测IL-1β可能参与了银屑病合并代谢性疾病的发病。

1.3.肿瘤坏死因子（TNF）-α TNF-α是一种强效促炎因子，在多种慢性炎症疾病中呈高水平表达，是维持银屑病炎症进程和引发角质形成细胞增殖的关键细胞因子［19］。同时，TNF-α也是诱发胰岛素抵抗的重要炎症因子之一，TNF-α可直接作用于胰岛素受体信号通路，抑制胰岛素受体底物的酪氨酸残基磷酸化，还可以通过降低葡萄糖转运蛋白的表达进而影响葡萄糖的转运进程［20］。由此可知，TNF-α是银屑病和代谢综合征发病机制中的重要炎症细胞因子。Botelho等［21］通过对83例使用抗TNF-α疗法的银屑病患者的前瞻性研究发现，银屑病患者合并代谢综合征、超重和肥胖等代谢性疾病的发生率较高，通过抗TNF-α治疗可以降低这些患者的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，推测TNF-α可能与银屑病合并代谢性疾病的发病有关。

2.脂肪因子

脂肪因子由脂肪组织分泌，与脂肪细胞代谢、免疫调节和炎症相关，被认为在代谢性疾病的发病机制中发挥重要作用，也是引发银屑病的危险因素之一［22-23］。脂肪因子在炎性反应中既有促炎作用，也有抗炎作用，可将其分为促炎脂肪因子和抗炎脂肪因子。

2.1.促炎脂肪因子升高 瘦素（leptin）是由白色脂肪组织的脂肪细胞分泌的蛋白质类激素，不仅能够调控胰岛素通路，抑制胰岛素的合成和分泌，还可以调控多种炎性反应及免疫应答功能，从而可能参与调节银屑病及代谢性疾病的发生［24-25］。Chen等［26］发现女性银屑病患者更容易伴发高瘦素血症，而且发展为代谢综合征的概率也较大。抵抗素（resistin）最初在小鼠脂肪细胞内发现，后有研究发现人类脂肪细胞不产生抵抗素，主要由单核巨噬细胞表达［27］。抵抗素能够诱导胰岛素抵抗，促进代谢性疾病发生，且与炎症及免疫反应具有一定的相关性［28］。近年来有研究发现，与健康对照组相比，银屑病患者瘦素和抵抗素水平更高［29］。因此，银屑病与代谢综合征/肥胖之间的致病关联得到进一步证实，瘦素和抵抗素在银屑病合并代谢性疾病的发病中起到重要作用。除了瘦素和抵抗素，同样作为脂肪因子在内脏组织中高表达的内脂素（visfatin）和具有趋化作用的趋化素（chemerin）也被证实能够降低血浆葡萄糖和胰岛素的水平，影响胰岛素敏感性，参与胰岛素抵抗的发生［30-31］。有研究发现，在102例银屑病患者与40名健康受试者中，银屑病组的内脂素浓度明显高于对照组（P<0.001），且内脂素浓度与PASI（P=0.008）和体表受累面积（BSA）（P=0.007）之间存在显著的正相关，推测内脂素参与了银屑病发病的病理生理学和炎症过程［32］。Gisondi等［33］也通过研究40例银屑病患者与40名健康对照者发现银屑病患者的趋化素水平较高（P<0.001），且在英夫利昔单抗治疗后趋化素趋于正常。综上推测，内脂素和趋化素也可能与银屑病合并代谢性疾病的发病过程有关。

2.2.抗炎脂肪因子降低 脂联素（adiponectin）是一种完全由白色脂肪组织分泌的蛋白激素，具有胰岛素增敏、抗炎、抗动脉粥样硬化、抗肿瘤作用［34］。研究表明，血清脂联素与肥胖的代谢状况有关，低脂联素水平会增加肥胖代谢异常风险［35］。此外，大量研究表明银屑病患者体内脂联素水平低于健康对照组，但也有报道发现，年龄、性别、PASI或研究质量评分与银屑病患者脂联素表达水平无显著相关性，抗银屑病治疗对脂联素水平没有相关影响［36-37］。Chan等［38］在一项对338例银屑病患者的研究中发现，体质量指数（BMI）风险升高、低密度脂蛋白（LDL）升高和高密度脂蛋白（HDL）降低的银屑病患者脂联素水平显著降低。同样，网膜素（omentin）也是一种抗炎脂肪因子，主要由内脏脂肪的基质血管细胞产生，网膜素-1是其主要的循环亚型［39］。网膜素-1增加了人体内脂肪细胞对受胰岛素刺激的葡萄糖的重摄取，具有胰岛素增敏、抗氧化、抗炎和抗动脉粥样硬化的作用［40］。戴前梅等［41］通过研究发现网膜素-1在银屑病的疾病进展过程中发挥作用，且网膜素-1水平在合并代谢综合征的银屑病患者中显著降低。综上推测，脂联素和网膜素-1水平与银屑病合并代谢性疾病的发病过程存在相关性。

银屑病合并代谢性疾病与遗传因素的关系

遗传因素在银屑病及代谢性疾病的发病中也起着重要作用，越来越多研究发现银屑病与代谢性疾病有重叠的基因和易感位点。银屑病是一种多基因遗传病，遗传因素可以解释70%的疾病易感性［42］。其遗传位点位于主要组织相容性复合物（MHC）区域，有研究发现，在银屑病9个遗传位点（PSORS1～PSORS9）中，PSORS1被认为是银屑病易感性的主要决定因素［19］。银屑病合并代谢性疾病的发生可能与两者共享相同基因座位有密切关系。已有研究表明，与2型糖尿病有关的易感位点CDKAL1与银屑病及克罗恩病也均有关联［43］。2017年，Wang等［44］在我国近4 500例银屑病患者和6 000名对照组中检测了89个糖尿病易感位点，确定了PTPN22、ST6GAL1和JAZF1基因在银屑病和糖尿病中均具有显著意义。除了糖尿病，银屑病合并肥胖的发病机制也同样与遗传因素有一定的相关性，波兰的一项对银屑病患者FTO基因rs9939609的深入研究发现，携带FTO基因rs9939609的患者更有可能并发肥胖且发展为肥胖诱导的胰岛素抵抗，其银屑病的严重程度也会增加［45］。

展 望

综上所述，银屑病不仅是一种炎症性皮肤疾病，还是与多种疾病密切相关的系统性全身性疾病。近年来发现银屑病合并代谢性疾病的发病率显著增高，炎症因子、脂肪因子及遗传因素在银屑病合并代谢综合征的发病中起重要作用。应及早关注银屑病合并代谢性疾病的临床表现，做到早发现、早预防、早干预。对于两者共同的发病机制虽已有大量研究，但尚缺乏深入系统性研究，对此仍需进一步探讨，这将对银屑病合并代谢紊乱相关性疾病的防治具有重要意义。