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化疗后骨髓抑制为一类因化疗不良反应而出现血细胞不同水平减低的疾病,由于血细胞水平低下,机体容易出现感染、出血等相关并发症,对患者的治疗进程及生活质量造成不同程度影响,加重了患者的经济负担。据统计,约80%的化疗患者会出现不同程度的骨髓抑制[1]。骨髓抑制以白细胞特别是中性粒细胞减少最为常见,其次是血小板减少,严重时红细胞也会受到影响[2]。

中性粒细胞缺乏伴发热的患者是一组特殊的疾病人群,由于免疫功能低下,无法发生强烈的炎症反应,患者的症状与体征常常不明显,病原微生物及感染灶也不十分明确,发热可能是主要的临床表现,部分患者伴有神疲乏力、食欲减退等症状。如果治疗不及时,感染相关的病死率比较高[3]。

当归补血汤为益气养血的代表方剂,现代药理研究发现,当归补血汤具有刺激造血系统、调节免疫、减轻化疗药物不良反应的功效,Meta分析显示当归补血汤对防治化疗患者骨髓抑制具有较好的作用[4]。现代临床常用的当归补血汤为李东垣创制,原方出自《内外伤辨惑论》[5],主治血虚发热,症见“肌热、燥热,困渴引饮,目赤面红,昼夜不息”。当归补血汤防治骨髓抑制的相关理论研究已经取得丰硕的成果,临床当中,血虚发热与粒细胞缺乏导致的发热之间的证候表现与病因病机有较多的相似性,但是二者之间的相关性未见系统的论述,因此本文基于相关文献阐释当归补血汤治疗粒细胞缺乏伴发热的机制,以期为临床防治粒缺伴发热提供理论依据。

1 血虚发热的学术源流

血虚发热作为内伤发热的一种证型,在临床当中比较常见,古今医家在论治过程中对其证候表现及病机理论不断发挥,形成了比较系统的认识。

1.1 证治沿革血虚发热的理论首先由金元四大家之一的李东垣提出,在《内外伤辨惑论》中云:“血虚发热,证似白虎,惟脉不长实为辨耳,误服白虎汤必死。此病得之饥困劳役”。血虚发热的概念自此确立,其证候表现与白虎汤证相似,但是脉大而虚,指出其病因为“肌困劳役”,方以当归补血汤为名,药以黄芪一两,当归二钱组成,自此当归补血汤成为治疗血虚发热的主要方剂,另在《兰室秘藏·饮食劳倦门》[6]中治疗“热上攻头目,沿身胸背发热”。后世医家在此基础上,丰富了血虚发热的临床辨治。

明代医家王伦云:“凡妇人产后阴血虚,阳无所依,而浮散于外,故多发热。治法用四物汤补阴血,而以炙干姜之苦温从治,收其浮散之阳,使归附于阴”,王氏主张师东垣之法而不泥其方,从血虚阳浮立论,以四物汤养血治本,干姜敛阳治标,如此则阴血足而浮热除[7]。李中梓在《证治汇补·发热》[8]中言:“血虚发热,一切吐衄便血,产后崩漏,血虚不能配阳,阳亢发热者,治宜养血;然亦有阳虚而阴走者,不可徒事滋阴。所以有脱血益气,阳生阴长之法,使无形生出有形”,主张谨从东垣之法,以当归补血汤进行治疗。胡文焕在《妇科经论释义》[7]中言:“新产妇人,阴血暴亡,阳无所依附而外热,四物加炮姜,补阴以配阳,若肌肤发热,面赤,大渴引饮,此血脱发燥也,当归补血汤”。对于产后失血而导致的发热,主张以四物汤加炮姜与当归补血汤辨证进行治疗。

《中医内科学》[9]明确提出血虚发热的证型,其症状表现主要为发热,热势多不高,并伴有头晕眼花,面白少华,唇甲色淡,舌淡,脉细弱等血虚症状。雷勇军等[10]以桂枝汤辨治血虚发热28例,总有效率96.4%,患者多见发热、面色苍白、劳累、苔白脉细弱等临床症状。现代医家扩展血虚发热的辨治范围,用治骨科术后的发热取得较好的疗效。卢承印等[11]通过Meta分析发现,当归补血汤在治疗骨科术后血虚发热上能够提升血红蛋白含量、红细胞压积,有效降低患者体温,提高治疗有效率。

因此从历代证治分析,血虚发热当有饥困劳役、产后失血、久病耗损等致病因素,临床以发热为主,伴见神疲乏力、面色不华、苔白脉弱等症状表现,治疗当补血敛阳,使营血足而浮热除。

1.2 病机阐释血虚是临床常见的病机要素,发热为常见的症状表现,血虚导致发热的机制为何,历代医家从不同的角度进行阐释,归纳起来,主要有血虚阳浮致热与血虚感邪致热两方面。

1.2.1 血虚阳浮发热气血二者常依附而行,气为阳,血为阴,二者互为消长。“气为血之帅,血为气之母”,二者在生理上相互联系,在病理上相互影响。血虚时气也会有一定程度的虚损,严重时,血不载气,或气随血脱,浮散之气则会聚于体表,从而导致发热。因此李中梓在《证治汇补》中云:“血虚发热……血虚不能配阳,阳亢发热”。阴血不足,阳气相对亢盛,阳盛则热。后世医家对此皆持肯定态度,如邓中甲在《方剂学》[12]中主张“当归补血汤主治血虚阳浮发热之证。本方证为劳倦所伤,血虚气弱,阳气浮越所致”。潘赐明等[13]认为:“血虚气弱,阴不维阳,故肌热面赤、烦渴引饮,此种烦渴,常时烦时止,渴喜热饮;脉洪大而虚、重按无力,是血虚气弱,阳气浮越之象,是血虚发热的辨证关键”。因此血虚发热的患者,其气亦虚,发热时常伴神疲乏力等表现,阳气浮散,不耐劳作,“烦劳则阳气张”,劳则热发,正如《诸病源候论》[14]中所言:“血气微弱,阴阳俱虚,小劳则生热,热因劳而生”。

1.2.2 血虚感邪发热“内虚邪中”是中医学重要的病因病机观,《素问·八正神明论》云:“以身之虚,而逢天之虚,两虚相感,其气至骨,入则伤五脏”。邪之伤人,多因机体正气不足,此为内因,是决定发病与否的重要因素;而邪气侵袭是外因,是导致疾病的直接因素。故《灵枢·百病始生》言:“此必因虚邪之风,与其身形,两虚相得,乃客其形”,《素问·评热病》亦云:“邪之所凑,其气必虚”。因此血虚不能载气,正气逐渐耗伤,防御机制减低,外邪容易侵袭机体,从而导致发热等症状,此种发热多伴见神疲、微恶寒、汗出、脉浮虚数等症状。

血虚阳浮而发热时从阴阳二者相互消长的角度看待,属于虚证的范畴;血虚感邪发热是从正邪斗争的角度分析,是内伤基础上的外感发热,属于虚实错杂证型的范畴。二者在临床实际中均存在,在某些条件下也会同时出现,对于此类复杂病症,当详辨脉证,细分病机,精准用药。

2 粒细胞缺乏伴发热的中医认识

中性粒细胞缺乏在古代医籍中无此名称记载,根据其临床表现,现代医家归属于“血虚、虚劳”的范畴。对于粒细胞缺乏伴发热的病机分析可从药毒伤血与血虚外感两方面进行分析。

2.1 药毒伤血化疗是治疗恶性肿瘤的重要方法,化疗药物多具有细胞毒性,可损伤细胞的膜结构,化疗药物的靶向性较低,在进入机体后既能杀死肿瘤细胞,对正常细胞也会造成严重的损害。现代临床发现,化疗药物的不良反应是十分广泛的,不仅会导致恶心、呕吐、脱发等多脏器毒性反应,对骨髓的抑制作用也是非常严重的。

骨髓抑制一般是中性粒细胞首先呈进行性减少,可伴有不同程度的血小板减少或出现贫血[15]。依据世界卫生组织“抗癌药物常见不良反应分级标准”,Ⅳ度骨髓抑制中性粒细胞缺乏患者为中性粒细胞绝对计数<0.5×109L-1。中性粒细胞缺乏伴发热(Febrile Neutroninia,FN)是最严重的临床并发症。

因此朴炳奎教授主张化疗的不良反应当属于“药毒”的范畴[16]。药毒首先可以直接伤及气血,导致神疲乏力、脱发等症状;其次亦可损害脾胃功能,出现恶心、呕吐、纳差等症状,脾胃为气血生化之源,一旦受损,化源不足,则气血更虚;再者可以直中骨髓,耗伤肾精,精不养髓,髓不生血,精血同源,最终导致精血两虚。因此化疗药物之毒最终导致气血两伤、精血两虚、脾肾两败,机体出现疲倦乏力、精神萎靡等虚损之象。

2.2 血虚外感恶性肿瘤患者在应用抗肿瘤药物后出现血细胞减少,常症见神疲乏力、头晕、心悸、失眠、纳差、四肢麻木、口唇及爪甲苍白、面色白或无华,舌质淡,脉细无力,此类症状群当属于血虚的范畴。严重的骨髓抑制使患者的免疫能力处于极低的状态,极易发生严重的感染而产生发热。目前有研究将中性粒细胞缺乏伴发热的患者分为3种类型[17]:①病原微生物证实的感染(伴临床感染病灶及相关病原体);②临床证实的感染(伴临床病灶,但没有分离出相关的病原微生物);③原因不明的发热(没有临床感染灶和明确病原微生物)。目前中国中性粒细胞缺乏伴发热患者能够明确感染部位者占一半左右,最常见的感染灶为肺,常见的致病微生物为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌等。因此血虚外感是粒细胞缺乏伴发热患者的主要病机。临床当中,粒细胞缺乏患者若出现咽痛、牙龈红肿、咳嗽咳痰、小便涩痛当高度重视,根据具体部位进行辨证施治。

3 当归补血汤治疗粒缺伴发热的可行性

粒细胞缺乏伴发热为临床危急病症,中医药的论治现代临床报道较少。高质量的中西医结合辨治粒缺伴发热的联合方案仍然缺乏。因此积极探讨当归补血汤治疗粒缺伴发热的可行性可为临床提供理论依据。

3.1 当归补血汤方解当归补血汤由炙黄芪一两,当归二钱组成,二者剂量比为5∶1。李东垣在《医学发明》[18]中云:“血不自生,须得生阳气之药,血自旺矣,是阳主生也”。因此本方黄芪用量独重,一者“有形之血不能速生,无形之气所当急固”,血虚阳浮,重用黄芪补气而固护肌表,防止阳气亡脱,阳气充足可发挥防御作用,抵抗外邪侵袭;二者气为血帅,可生有形之血,因此重用黄芪补脾胃之气,使气旺血生。配以少量当归养血和营,则浮阳秘敛,阳生阴长,而热自退。

3.2 当归补血汤现代研究现代研究证实当归补血汤具有保护骨髓、改善外周血象、增强机体免疫力等作用。杨岚等[19]发现当归补血汤可明显增加化疗后骨髓抑制小鼠的BMNC,且可以降低骨髓细胞中G0/G1期细胞数,增加S期细胞数量。严苏纯等[20]发现当归补血汤可促进骨髓造血干细胞/祖细胞生长,另有研究表明当归补血汤可改善造血微环境、促进造血生长因子及调控基因的表达[21]。在临床中,应用当归补血汤及其加减方治疗肿瘤患者因放化疗导致的白细胞减少,可显著提升外周血中白细胞的计数[22-24];金若敏等[25]发现当归补血汤不仅可以升高小鼠外周血细胞,而且可以提高骨髓有核细胞的数量,并明显改善网织红细胞在外周血中的比例。

从血虚发热与粒细胞缺乏伴发热的相关分析可知,二者在病症表现上具有高度的相似性,均可出现精神萎靡、神疲乏力、面色无华等血虚症状;二者均会因感受外邪而出现发热。从当归补血汤的现代研究分析,其改善骨髓抑制的疗效是确切的,因此以当归补血汤辨治粒细胞缺乏伴发热在理论上是可行的。

4 小结

对于粒细胞缺乏的患者,一旦出现发热等表现,则是对生命有重大威胁的急症,临床医师需要高度重视,需要一边尽快应用粒细胞集落刺激因子升白治疗,亦需积极寻找感染因素,尽快加用抗生素治疗。但是肿瘤患者化疗周期比较长,周期性应用化疗药物时骨髓抑制的状态难以短时间内恢复,多次应用粒细胞集落刺激因子治疗后,骨髓的造血储备能力大幅下降,“寅借卯粮”实为权宜之计;粒缺伴发热的患者在多次应用抗生素治疗后亦存在耐药风险,增加了后续治疗的难度,在粒缺伴发热的患者中有50%的无明确感染灶,对于此类发热的机制未见明确的阐释,是否存在机体自身保护性发热的可能有待进一步探讨。

中医药防治骨髓抑制的疗效确切,不良反应较少,在改善骨髓抑制的同时亦可以改善患者的生活质量。因此对于粒细胞缺乏伴发热的患者,中医药亦当积极参与,可以当归补血汤为基础,根据患者病情辨证治疗,可减少患者的经济负担,提高临床获益,因此寻求高质量的粒缺伴发热的中西医结合诊治方案势在必行。