李建梅，晋艳玲

（曲靖市第一人民医院血液科，云南 曲靖 655099）

多发性骨髓瘤属于浆细胞恶性增殖性疾病，是由于多种原因导致骨髓中浆细胞无限制的增生，部分患者伴有单克隆免疫球蛋白分泌，且随着病程延长，将会引起器官与组织损伤[1]。王权钢等[2]调查结果表明，多发性骨髓瘤好发于中老年人群中，且男性发病率略高于女性，其发病多与细胞遗传乙醇、辐射接触及病毒感染等有关，成为居民死亡的重要原因。近年来，随着新型抗肿瘤药物相继研发，多发性骨髓瘤患者预后得到改善，但是患者复发率较高、长期用药过程中化疗药物敏感性降低问题仍未解决，致使病情连续恶化，对患者生存期产生影响[3]。可逆性蛋白酶体抑制剂作为硼替佐米中的一种药物成分，其能够加快多发性骨髓瘤患者肿瘤细胞的瓦解、凋亡；而来那度胺可作为免疫调节剂，可在多发性骨髓瘤患者中使用，其有助于改善患者免疫水平，加速并诱导癌细胞凋亡[4]。同时，药物配合地塞米松治疗，能发挥不同药物协同作用，但是该方案的有效性、安全性存在争议[5]。本研究选以2021年9 月至2022 年9 月期间曲靖市第一人民医院血液科收治的94 例多发性骨髓瘤患者为此次研究对象，旨在探讨硼替佐米及来那度胺结合地塞米松对多发性骨髓瘤患者的有效率及治疗安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2021 年9 月至2022 年9 月多发性骨髓瘤患者94 例采用随机数字表法分为2 组。纳入标准[6]：（1）经病理检查确诊为多发性骨髓瘤，无其他血液系统疾病；（2）病情稳定，能进行沟通交流；（3）无禁忌症，符合本治疗方案的使用标准。排除标准[7]：（1）伴有严重肝肾功能不全或其他器官功能障碍；（2）预计生存期 ＜ 6 个疗程或无法完成至少6 个疗程的治疗；（3）有精神系统疾病或因高血压或糖尿病引起的肾脏疾病。对照组（n=47 例）：男31 例，女16 例，年 龄44～75 岁，平 均（60.82±7.52）岁；疾病分期：II 期21 例，III 期26 例；前期治疗方案：一线治疗29 例，二线治疗15 例，其他3 例；疾病类型：IgG 型21 例，IgA 型15 例，IgD 型6 例，轻链γ 型4 例，轻链κ 型1 例；病情严重程度：轻度：28 例，中度15 例，重度4 例；观察组（n=47 例）：男28 例，女19 例，年龄41～77 岁，平均（62.26±7.37）岁；疾病分期：II 期22 例，III 期25 例；前期治疗方案：一线治疗27 例，二线治疗16 例，其他4 例；疾病类型：IgG 型19 例，IgA 型16 例，IgD 型7 例，轻链γ 型3 例，轻链κ 型2 例；病情严重程度：轻度：26 例，中度16 例，重度5 例；2组患者一般资料比较，差异无统计学意义，P＞0.05，具可比性，本研究于研究前申报伦理委员会，并获得批准和同意（伦理批号：QYY20220533）。

1.2 方法

2 组治疗过程中均常规给予甲钴胺片（江西青峰药业有限公司，国药准字H20051440，规格：0.5 mg），片剂，1 次0.5 mg，1 日3 次；阿司匹林肠溶片（沈阳奥吉娜药业有限公司，国药准字H20065051，规格100 mg），片剂口服100 mg 口服，每日1 次。

对照组：采用硼替佐米联合地塞米松治疗，于治疗第1、4、8 及11 天，每次取注射用硼替佐米（齐鲁制药有限公司，国药准字H20183101，规格3.5 mg）1.3 mg/m2，3 周为1 个疗程，连续治疗3 个周期；第1～4 天每次口服醋酸地塞米松片（天津力生制药股份有限公司，国药准字H12020686，规格：0.75 mg）40 mg，每天1 次，3周为1 个疗程，连续治疗6 个疗程；

观察组：联合来那度胺治疗。第1～14 天，每次取来那度胺胶囊（齐鲁制药有限公司，国药准字H20193115，胶囊剂25 mg，口服，剂量25 mg，每天1 次，3 周为1 个疗程（合计6 个疗程）。

1.3 观察指标

（1）有效率，疗程结束后从完全缓解（CR，M蛋白消失，软组织浆细胞瘤消失）、部分缓解（PR，M 蛋白降低超过90.0%，24 h 尿蛋白 ＜ 10 mg）、微小缓解（MR，M 蛋白降低超过50.0%）及疾病复发和疾病进展（PD，治疗方案无效或死亡）评估患者有效率；（2）血液生化指标，2 组治疗前、疗程结束后采用免疫固定电泳法测定骨髓浆细胞、血M 蛋白水平[8]；采用酶联免疫吸附试验测定骨特异性碱性磷酸酶（bone-specific alkaline phosphatases，BAP）及护骨素（osteoprotegerin，OPG）水平[7]；采用速率法测定乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平[9]；（3）免疫水平，2 组治疗前、疗程结束后采用流式细胞仪测定患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平[10]；（4）疾病负荷情况，2 组治疗前、疗程结束后测定骨髓浆细胞百分比、M 蛋白水平、自由轻链水平以评价疾病负荷情况；（5）治疗安全性，记录2 组骨髓抑制、指尖麻木、脱发、肾损伤及胃肠道反应发病率。

1.4 统计学处理

采用SPSS26.0 软件处理，计数资料行χ2检验，采用n（%）表示，计量资料行t检验，采用（）表示，P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组有效率比较

观察组疗程完毕后有效率为72.34%高于对照组48.94%，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表1。

表1 2 组有效率比较[n（%）]Tab.1 Comparison of effective rates between the two groups [n（%）]

2.2 2 组血液生化指标比较

2 组干预前各血液生化指标差异无统计学意义（P＞ 0.05）；2 组疗程结束后，观察组骨髓浆细胞、血M 蛋白量血液生化指标低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）；BAP、OPG 及LDH 高于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表2。

表2 2 组生化指标比较（）Tab.2 Comparison of biochemical indicators between the two groups（）

表2 2 组生化指标比较（）Tab.2 Comparison of biochemical indicators between the two groups（）

与对照组比较，#P ＜ 0.05；与治疗前比较，*P ＜ 0.05。

2.3 2 组免疫水平比较

2 组疗程开始前各免疫水平水平指标差异无统计学意义（P＞ 0.05）；观察组6 个疗程后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）；CD8+低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05），见表3。

表3 2 组免疫水平比较（）Tab.3 Comparison of immune levels between the two groups（）

表3 2 组免疫水平比较（）Tab.3 Comparison of immune levels between the two groups（）

与对照组比较，#P ＜ 0.05；与治疗前比较，*P ＜ 0.05。

2.4 2 组疾病负荷比较

2 组治疗前疾病负荷比较无统计差异（P＞0.05）；2 组疗程结束后骨髓浆细胞百分比、M 蛋白水平、自由轻链水平得到降低；观察组骨髓浆细胞百分比、M 蛋白水平、自由轻链水平均低于对照组（P＜ 0.05），见表4。

表4 2 组疾病负荷比较（）Tab.4 Comparison of disease burden between the two groups（）

表4 2 组疾病负荷比较（）Tab.4 Comparison of disease burden between the two groups（）

与治疗前比较，#P ＜ 0.05。

2.5 2 组不良反应比较

2 组用药过程中骨髓抑制、指尖麻木、脱发、肾损伤及胃肠道反应发生率差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表5。

表5 2 组安全性比较[n（%）]Tab.5 Comparison of safty between the two groups [n（%）]

3 讨论

多发性骨髓瘤是一种恶性肿瘤，主要发生在骨髓中的浆细胞，导致白蛋白、免疫球蛋白等蛋白质异常分泌，从而引起多种器官的损害和功能障碍。由于该病具有复发性和转移性等特征，传统治疗方案效果有限，需要寻找更为有效的治疗方案。

3.1 硼替佐米、来那度胺结合地塞米松能提高患者有效率

Kartik S 等[11]调查结果表明，多发性骨髓瘤是恶性肿瘤中占比大约为10.0%的一种血液系统疾病，作为发病率较高的造血恶性肿瘤，其发病多与遗传、化学、生物及物理等因素有关，但是临床上对于其确切的机制尚未阐明。赵薇薇[12]等研究表明：多发性骨髓瘤危害性较大，且尚缺乏特异性治愈方法，持续的病情发展能抑制免疫球蛋白生长，增加细菌、病毒感染发生率，严重者将会引起肾脏损害、贫血及多发性溶骨性损害发生率。对多发伤骨髓瘤患者的治疗，化疗是临床上一种常用的治疗手法，但是患者选择何种化疗方案缺乏统一标准，且长期化疗耐受性较差。硼替佐米作为人工合成的化疗药物，其活性成分为硼酸二肽，能降低多发性骨髓瘤患者核因子kB生物酶作用，从而降低肿瘤标志物参数。王瓒等[13]研究结果表明：硼替佐米用于对地塞米松耐药的骨髓瘤细胞具有良好的效果，增强病灶对药物的治疗效果。同时，硼替佐米用药后，能与苏氨酸活性位点相互融合，可以有效地抑制癌细胞的生长和增殖，并且通过诱导癌细胞凋亡的方式，进一步抑制癌细胞的发展进程。本研究中，观察组治疗6 个疗程有效率高于对照组（P＜ 0.05），从本研究结果看出，硼替佐米、来那度胺结合地塞米松能提高多发性骨髓瘤患者有效率，利于患者恢复。分析原因：硼替佐米、来那度胺结合地塞米松的使用，能发挥不同治疗药物的协同作用，且药物周期控制在6 个疗程，能减少药物使用时间，获得良好的治疗预后。

Ainley L 等[14]研究表明：多发性骨髓瘤患者在骨髓微环境的持续作用下，硼替佐米能发挥良好的抗肿瘤作用，且药物生物利用度较高。目前，地塞米松结合硼替佐米作为多发性骨髓瘤患者常用化疗方案，能延缓病情发展，多数患者可从中获益。但是，该化疗方案容易造成患者骨质破坏，造成骨代谢水平异常，不仅影响患者治疗效果，亦对预后产生影响。来那度胺亦是多发性骨髓瘤患者常用的第二代免疫调节剂，能作用于不同的靶点，有助于改善多发性骨髓瘤患者肿瘤微环境，抑制血管生成，增强机体免疫。本研究中，2 组疗程结束后血液生化指标得到改善；观察组骨髓浆细胞、血M 蛋白量低于对照组（P＜ 0.05）；BAP、OPG 及LDH 水平高于对照组（P＜ 0.05），由本研究结果得出，硼替佐米、来那度胺结合地塞米松能改善患者血液生化指标，调节患者骨代谢水平，发挥不同药物的协同作用，能增加机体免疫水平，巩固患者治疗效果，促进患者恢复。王向东等[15]研究表明：硼替佐米、来那度胺2 种药物均可增强地塞米松药物活性，能降低破骨细胞活性，促进骨骼的增生、沉淀，有助于改善患者骨骼症状。

3.2 硼替佐米、来那度胺结合地塞米松能改善患者免疫水平，安全性高

多发性骨髓瘤的发生与发展是一个多因素、复杂的过程，常伴有患者免疫水平的失调，治疗过程中在地塞米松基础药物上联合硼替佐米与来那度胺治疗，有助于改善患者免疫水平。来那度胺作为临床常用的免疫调节剂，不仅能调节患者免疫功能，亦可杀死肿瘤细胞，其机制如下：（1）药物能抑制多发性骨髓瘤患者体内血管内皮生长因子，发挥抗肿瘤作用；（2）药物能抑制肿瘤细胞的增殖，调节骨髓造血环境，达到免疫平衡与治疗的目的。而硼替佐米则能抑制20 s 蛋白酶体B5 亚单位活性，抑制浆细胞的异常增生。Davidoff A J[16]等研究表明：硼替佐米与来那度胺单药及二者联合均可增强地塞米松抗肿瘤作用，提高多发性骨髓细胞瘤的持续抑制作用，亦可逆转不同药物长期使用产生的耐药性。T 细胞能准确的反应细胞免疫水平，其中T 细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+能反应机体免疫调节状态，二者表达能提示多发性骨髓瘤患者免疫状态，且二者动态平衡能反映机体免疫维持。本研究中，观察组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组，CD8+低于对照组（P＜ 0.05），观察组疗程结束后骨髓浆细胞百分比、M 蛋白水平、自由轻链水平低于对照组（P ＜ 0.05），由本研究结果得出，硼替佐米、来那度胺结合地塞米松联合使用有助于增强多发性骨髓瘤患者免疫水平。分析原因：地塞米松作为临床使用率较高的肾上腺皮质激素药，不仅可以抗炎、抗过敏、还可以抑制免疫反应，并且对下丘脑-垂体-肾上腺轴具有强大的抑制作用，且钠潴留作用微弱，广泛用于过敏性、自身免疫性疾病中，且在地塞米松基础上配合硼替佐米、来那度胺，能发挥较强的协同作用，在改善T 淋巴细胞水平同时，快速改善患者症状[17]。临床上，将硼替佐米、来那度胺结合地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者，能发挥不同治疗药物协同作用，能提高患者治疗耐受性与依从性。本研究中，2 组用药过程中骨髓抑制、指尖麻木、脱发、肾损伤及胃肠道反应发生率无统计差异（P＞ 0.05），由本研究结果得出，硼替佐米、来那度胺结合地塞米松方案未增加多发性骨髓瘤患者毒副反应发生率。但是，硼替佐米、来那度胺结合地塞米松亦存在一定毒副反应，用药期间应加强生命体征监测，对可能的毒副反应进行预防，尽可能提高患者舒适度，以巩固治疗方案效果。

综上所述，硼替佐米、来那度胺结合地塞米松连续治疗6 个疗程，用于多发性骨髓瘤患者中能可提高治疗的有效率，且改善其血液生化指标，提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，且药物安全系数明显提升，值得推广应用。