薛淋淋 ，李秉翰 ，刘春云 ，李卫昆 ，常丽仙 ，李慧敏 ，祁燕伟 ，刘 立

（1）大理大学公共卫生学院，云南 大理 671000;2）昆明市第三人民医院肝病免疫科，云南省传染病临床医学中心，云南 昆明 650041）

脓毒症是机体对感染的异常反应造成的以器官功能障碍为特征的危及生命的临床综合征[1]，它被世界卫生组织确认为全球卫生优先事项[2]。脓毒症的整体死亡率偏高[3-4]，临床表现存在高度异质性，其救治工作仍存在诸多挑战。肝硬化合并各种感染的患者[5-7]，可发展为脓毒症或器官衰竭[8]，早期诊断能够降低患者的病死率。改良早期预警评分（modified early warning score，MEWS）是一种病情评估及预警工具[9]，从心率、呼吸、收缩压、意识、体温5 个方面展开[10]，满分14 分，得分越高者表明疾病越严重。多项研究表明[11-15]，MEWS 在急诊科和 ICU 能够准确判定患者病情严重程度，预判其病情变化风险。目前已有研究[16]将 MEWS 作为非计划性转入 ICU 患者住院情况的评估指标之一，且将MEWS 评分应用在普通病房预测潜在危重患者是一种趋势[11,17]。在许多国家，脓毒症的死亡率有所下降，这要归功于对这一复杂综合征的较早认识和治疗。因此，本研究拟利用MEWS 评分联合感染HCV 时间、未合并感染、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）预测普通病房中丙肝肝硬化合并脓毒症患者的死亡发生风险。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用横断面研究的方法，选取2012 年1 月至2022 年8 月就诊于昆明市第三人民医院的194 例丙肝肝硬化合并脓毒症患者为研究对象。根据预后情况分为两组：死亡组（n=13），生存组（n=181）。其中，男151 例（77.8%），女43 例（22.2%），平均年龄（50.6±9.7）岁。本次研究开展前于2021 年12 月6 日上报至昆明市第三人民医院伦理委员会，经批准后实施（伦理批号2021120608），患者身份隐私等信息经匿名处理，豁免知情同意书。

1.2 纳入排除标准

纳入标准：（1）年龄＞18 周岁；（2）脓毒症均符合3.0 诊断标准[18]；（3）临床资料完整可靠；排除标准：（1）HIV、血液系统、恶性肿瘤、激素及免疫抑制剂；（2）住院时间＜ 24 h；（3）临床资料不全；（4）妊娠；（5）发病前 3 个月内正在使用可能影响淋巴细胞（或）中性粒细胞数量及功能的药物。

1.3 研究方法

记录患者入院时的一般资料，包括性别、年龄、感染HCV 时间、MWES 评分、基础疾病、合并感染、近2 周有创操作史、住院天数等；实验室指标包括白细胞/血小板、中性粒细胞/淋巴细胞、红细胞、凝血酶原时间、尿素氮、肌酐、总胆红素、丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、总蛋白、白蛋白、前白蛋白、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、白介素6、降钙素原、C-反应蛋白、乳酸、CD4/CD8、HCV-RNA、系统免疫炎性指数SⅡ。

1.4 统计学处理

使用Microsoft Excel2019、SPSS26.0 软件进行数据整理和统计分析。对符合正态分布的计量资料以平均值±标准差表示；对于不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数）表示，2 组间比较采用Mann-Whitney U 检验。计数资料（如性别、合并症、感染部位等）较采用率或构成比进行描述，组间比较使用χ2检验。经单因素筛选预测变量后采用向前逐步纳入多因素Logistic 回归分析，采取比值比（odds ration，OR）进行影响因素分析，若OR 值 ＞ 1，则表明该因素为危险因素；若OR 值 ＜ 1 的情况下，则表明该因素为保护性因素；如OR=1，则表明该因素无意义。95%置信区间（95% Confidence Interval，95%CI），需注意该区间的取值范围不能包含1，筛选出可能有统计学差异影响因素，并建立列线图模型。采用ROC 曲线评价模型的预测效能；霍斯默-莱梅肖（Hosmer-Lemeshow）检验模型的拟合度。采用Bootstrap 自抽样法重复抽样1 000 次进行研究内部验证，采取校准曲线（Calibration Curve）评价模型的准确度，差异具有统计学意义（P＜ 0.05）。

2 结果

2.1 普通病房中丙型肝炎肝硬化并脓毒症患者潜在死亡的患者基本情况

回顾性分析，纳入丙肝肝硬化符合Sepsis3.0的脓毒症诊断194 例，其中男性151 例，女性43 例；平均年龄（50.6±9.7）岁。与死亡组相比较，生存组MEWS 评分低、合并感染比例低、住院天数短、NLR 低、尿素氮低、总胆红素低、白蛋白高、白介素6 低、降钙素原低、超敏C 反应蛋白低、乳酸低、系统免疫炎性指数SⅡ低，肝性脑病比例高、白细胞/血小板比值高，差异具有统计学意义（均P＜ 0.05）；2 组资料在性别、年龄、感染HCV 时间、食管胃底静脉出血史、腹水、肝衰竭、糖尿病、高血压、肾功能不全、呼吸衰竭、饮酒时间（a）、有创操作史、红细胞、凝血酶原时间、肌酐、丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶等方面差异无统计学意义，见表1。

表1 普通病房中丙型肝炎肝硬化并脓毒症患者潜在死亡的基线资料[n（%）]Tab.1 Baseline data on potential death in patients with hepatitis C cirrhosis and sepsis in a general ward [n（%）]

2.2 普通病房中丙型肝炎肝硬化并脓毒症患者潜在死亡的影响因素

194 例丙型肝炎肝硬化并脓毒症患者中，取上述影响因素中P＜ 0.05 的指标进行Logistic 单因素回归分析，感染HCV 时间、MEWS 评分、未合并感染、肝性脑病、住院天数、白细胞/血小板、NLR、凝血酶原时间、尿素氮、超敏C 反应蛋白、乳酸差异有统计学意义（P＜ 0.05）。多因素Logistic回归分析，感染HCV 时间（OR=1.114，95%CI1.000，1.241）、MEWS 评分（OR=1.761，95%CI1.210，2.564）、未合并感染（OR=0.081，95%CI0.010，0.667）、NLR（OR=1.084，95%CI1.021，1.152）是普通病房中丙型肝炎肝硬化并脓毒症患者潜在死亡的独立影响因素（表2）。

表2 普通病房中丙型肝炎肝硬化并脓毒症患者潜在死亡的危险因素分析Tab.2 Analysis of risk factors for potential death in patients with hepatitis C cirrhosis and sepsis in general ward

2.3 列线图模型验证

ROC 曲 线AUC=0.916（＞ 0.900），95%CI（0.856，0.976），表明该模型有较好的区分度，图1。列线图模型的灵敏度92.3%，特异度81.2%，最大约登指数为0.735。霍斯默-莱梅肖检验，χ2=2.471，P=0.963（＞ 0.05），表明模型的拟合程度较好。本研究中，死亡组低危6 例（3.1%），中危7（3.6%）例；生存组低危152（78.4%）例，中危29（14.9%）例。利用多因素logistic 回归模型筛选出的4 个影响因子构建丙肝肝硬化失代偿期发生细菌感染的列线图，见图2。此外，采用R 软件绘制列线图的校准曲线Calibrated 图，使用Bootstrap 法内部重复抽样1 000 次进行验证Nomogram 模型诊断价值，平均绝对误差0.022，结果显示细菌感染发生的实际值和预测值之间有较好的一致性，见图3。

图1 ROC 曲线Fig.1 ROC curve

图2 列线图Fig.2 Nomogram

图3 校准曲线Fig.3 Calibration curve

3 讨论

脓毒症是经感染引起的全身炎症反应综合征，可导致危及生命的多器官功能障碍，具有较高的病死率[19]。肝硬化患者免疫功能障碍、炎症反应改变和血流动力学改变发生脓毒素症的病理生理基础[20]。本研究中，194 例丙肝肝硬化合并脓毒症患者，死亡13 例（6.7%）。经多因素Logistic 回归分析MEWS 评分、感染HCV 时间、未合并感染、NLR 是普通病房中丙型肝炎肝硬化并脓毒症患者潜在死亡的独立影响因素。

研究表明[21]，在医院死亡的病人1/3 患有脓毒症，提示临床医生在病情恶化前及早发现高危患者是卫生保健的首要优先事项。而对病情的有效评估和病程进展的有效预测可帮助医生做出合理的医疗决策，并依据所存在的临床结果与患者及家属做好沟通。改良的早期预警评分（MEWS）提供了一种新颖、简单、即时、可重复和可靠的预后评分方法[17]。多因素Logistic 回归分析显示，MEWS 评分是普通病房中丙型肝炎肝硬化并脓毒症患者潜在死亡的独立危险因素，本组资料中死亡组低危6 例（3.1）、中危7（3.6）例，生存组低危152（78.4）例、中危29（14.9）例，分析MEWS 与患者病情及预后联系较为密切，MEWS 越高，患者病情越重，病死率越高[22]。（1）MEWS 评分系统预测准确性较高，且具有操作简便、快捷，易于掌握，不受许多硬件设备条件限制等优点，在快速评估普通病房中丙型肝炎肝硬化并脓毒症患者潜在死亡风险的临床应用中，具有明显的优势；（2）本研究表明，死亡组感染HCV 时间比非死亡组的时间更长。分析HCV 感染后不易察觉[23]，病情也在不断隐匿进展中，对肝脏的损害也不停加重；（3）研究提出[24]，大多数脓毒症潜在的死亡原因与严重的慢性合并症有关，合并感染是肝硬化患者的常见并发症和主要死亡原因[7]之一，全世界有7 000 多万人感染慢性丙型肝炎，部分可导致进行性肝纤维化和肝硬化[25]，合并感染者数量较大，应引起医生的高度重视；最后，据报道[26-28]，INR 与不良结局具有相关性。杨翔等学者的研究表明[29]，NLR 联合PCT 检测对ICU 的细菌性血流感染患者革兰氏阳性菌和阴性菌具有鉴别作用及对死亡风险有一定预测价值。本研究中，NLR 是普通病房中丙型肝炎肝硬化并脓毒症患者潜在死亡的独立影响因素，死亡组NLR 水平高于生存组，这反映了随着NLR 表达水平的升高，患者死亡风险可能越高。另外，白细胞/血小板比值用于脓毒症病情评估特异性较高，可以早期预估患者的预后，值得临床推广应用。但在本研究中，白细胞/血小板比值在单因素分中死亡组低于存活组，但多因素分析后意义并不显著，可能与研究样本量少有关，待今后增大样本量进一步研究分析。也有研究提出，白介素6 可作为评估脓毒症病情严重程度的有效标志物，也可以辅助脓毒症的早期诊断[30]。但本研究中，死亡组的白介素6 的绝对值水平虽高于生存组，但统计学差异并不显著，表明白介素6 对于丙肝肝硬化合并脓毒症发生死亡风险的临床意义可能不大。

本研究采用MEWS 评分联合感染HCV 时间、未合并感染、NLR 预测普通病房中丙型肝炎肝硬化并脓毒症患者潜在死亡的风险并构建列线图模型，发现该模型的校准度较佳，同时绘制列线图，使模型可视化，并具有实用性和科学性，可有效帮助医护人员对普通病房中丙型肝炎肝硬化并脓毒症患者潜在死亡风险进行评估。目前关于此类的列线图模型较少，该模型能较好地预测结局事件的发生风险[31]。将连续性变量进行可视化展示，便于临床医生分析应用，并及时给予有效管理措施，预防死亡结局的发生，改善患者预后。

当然，本研究也有一些局限性。首先，本研究是一项回顾性研究，不能做到动态监测上述指标变化；其次，样本量相对较少。接下来需考虑进行多中心研究，增大样本量，部分单因素分析有意义但经多因素分析后不显著的指标，待今后增大样本量进行统计分析，可能显著性会提高。