邵琪 王紫娟 陈思羽 邢成芬

摘要 因致病菌耐药性导致的感染性死亡已严重危及世界公共卫生，迫切需要克服致病菌产生耐药性的抗菌材料。共轭聚合物（CPs）是由许多发光单元通过共价键组成的大分子化合物，优异的光学特性使其在光动力抗菌化学疗法（PACT）和光热疗法（PTT）方面具有显著优势。共轭聚合物材料，如水溶性共轭聚合物（WSCPs）、纳米颗粒（CPNs）及其他复合材料，具有体积小、生物相容性好等优势，在抗菌方面表现出显著应用价值。因此，本文总结了近年来CPs及其衍生材料基于光疗在对抗细菌耐药性方面的研究。同时讨论了CPs材料的现状、面临的挑战并对未来克服细菌耐药性产生的策略进行展望。

关 键 词 致病菌；耐药性；共轭聚合物；光動力抗菌化学疗法；光热疗法

中图分类号 R37     文献标志码 A

文章编号：1007-2373（2023）03-0001-16

DOI：10.14081/j.cnki.hgdxb.2023.03.001

Recent progress of conjugated polymers in antibacterial applications

SHAO Qi1， WANG Zijuan2， CHEN Siyu1， XING Chengfen1，3

（1. School of Science， Hebei University of Technology， Tianjin 300401， China; 2. School of Materials Science and Engineering， Hebei University of Technology， Tianjin 300401， China; 3. School of Health Sciences and Biomedical Engineering， Hebei University of Technology， Tianjin 300401， China）

Abstract Infectious death due to drug resistance of pathogenic bacteria has endangered the world's public health. Therefore， there is an urgent need for antimicrobial materials to overcome the development of drug resistance by pathogenic bacteria. Conjugated polymers （CPs） are large molecular compounds composed of many light-emitting units via covalent bonds. Their excellent optical properties give them significant advantages in both photodynamic antibacterial chemotherapy （PACT） and photothermal therapy （PTT）. Conjugated polymer materials， such as water-soluble conjugated polymers （WSCPs）， conjugated polymer nanoparticles （CPNs） and other composites， have the advantages of small size and good biocompatibility， showing significant application value in antibacterial applications. Therefore， this paper has summarized recent studies on the role of CPs and its derived materials in combating bacterial resistance based on phototherapy. The present status and challenges of CPs materials have been discussed， and strategies to overcome bacterial resistance in the future are prospected.

Key words pathogenic bacteria; drug resistance; conjugated polymers; photodynamic antibacterial chemotherapy; photothermal therapy

0 引言

致病性细菌感染及其相应的细菌耐药问题在世界范围内不断增加，对人类身心健康危害严重，是当前亟待解决的公共卫生难题[1]。抗生素作为最直接有效的抗菌药物，帮助人类摆脱了一部分致病菌感染带来的危害，促进了医学事业的发展[2]。但随着人们对抗生素的开发和改造，细菌逐渐对抗生素产生了耐药性[3]。细菌基因组的不断进化是其与抗生素斗争过程中产生耐药性的重要原因之一[4]。敏感细菌可以通过生物循环和水平转移捕获大量耐药基因；细菌的抗生素靶向基因的多样性可通过次级突变被“冻结”，抵消耐药性突变给细菌带来的不适影响[5]；因内在机制发生变化，如加速抗生素外排或上调抗生素失活酶的表达等，导致对抗生素敏感性的菌株获得耐药性[6]。除了药物外排泵、渗透屏障、失活酶和靶标修饰机制等细菌内在机制的改变，生物膜的形成进一步增加了细菌对抗生素的耐受性[7]。生物膜是细菌细胞聚集并分泌多糖、蛋白质和细胞外DNA等胞外基质（EPS）黏附聚合而成的细菌群体，作为抵御宿主免疫系统的庇护所，可阻碍抗菌剂的扩散和渗透[8]。生物膜的形成可分为5个阶段：首先，细菌细胞附着到载体表面；接着细菌细胞聚集和产生的胞外聚合物粘附；进一步形成微菌落；然后细菌重塑和成熟使得微菌落发展成为巨大的菌落；最后，生物膜成熟发生扩散，细菌恢复浮游的生活方式，从而形成分布面积更大的生物膜[9]。生物膜包裹的细菌细胞可以进行耐药基因的水平转移传播，加剧了细菌的耐药性[10]。同时，生物膜内细菌处于生长缓慢和饥饿状态，对生物杀菌剂的敏感性降低[11]。尽管细胞外聚合物基质中存在满足细菌代谢交换的水通道，但多数抗菌素仍难以通过这类限制大小的通道，因此难以实现穿过胞外聚合物进而吸附到胞外聚合物基质或细菌表面发挥作用[12]。体内实验表明，生物膜细菌的最低抑菌浓度和最低杀菌浓度值约为相应浮游细菌的10～1 000倍[13]。生物膜的存在不仅增加了细菌感染的治疗难度，也增加了细菌产生耐药性的可能[14]。因此，细菌耐药性是当前抗菌治疗的难点所在。

面对治疗细菌耐药的困境，研究人员试图提出多种解决方案，如抗菌肽、群体感应抑制剂和其他抗菌材料[15]。抗菌肽通过多种途径与细菌细胞膜进行相互作用，如破坏细菌细胞壁的生物合成或干扰细菌细胞的分裂，最终导致与膜相关的生理活动紊乱，进而引起细菌死亡，实现杀菌的目的[16]。然而临床研究表明，细菌不断进化，被动或诱导产生对抗菌肽的固有抗性[17]。细菌表面的脂质A与抗菌肽同样呈正电性，减弱两者间相互作用，导致耐药性的产生。群体感应抑制剂在抑制生物膜的形成方面效果显著，但其往往需要较高浓度，在实际应用受限较大[18]。此外，目前的抗菌材料还有以铜、锌、银等为基础的无机抗菌剂和有机抗菌剂（乙酰苯胺、咪唑、噻唑等）等[19]。这些策略都有抗菌药物应用的潜力，但也有各自的缺点，如制备复杂、实施成本高、治疗过程时空可控性差以及未知的健康风险。耐药性迅速增长的问题仍然存在，而且没有得到解决。因此，开发具有抗菌效果显著、不易引起细菌耐药性的新材料仍然至关重要。

近年来，光学技术广泛应用以及新型光敏材料快速发展，光疗因其无创、高时空分辨率等优点，已成为最有前途的抗菌治疗策略之一[20-21]。共轭聚合物（CPs）作为具有良好的光学特性的光疗材料被广泛开发应用[22]。CPs是一类由π-电子离域的共轭骨架结构和侧链两部分组成的聚合物材料，具有量子产率高、侧链修饰容易、光稳定性好等优点[23]。与小分子光疗剂相比，CPs具有多个光吸收单元，因此具有更强的光吸收能力和信号放大效应[24]。CPs主链和侧链易于进行结构设计和表面修饰，可以实现CPs的功能可调控性[25-27]。根据主侧链功能修饰的不同，CPs可以实现对近红外（NIR）光和紫外-可见光（UV-Vis）等的响应。在光激发下，CPs可实现荧光成像，也可通过产生活性氧（ROS）或热量杀伤致病菌。因此，CPs独特的光学性能和良好的生物相容性，使其在致病菌的识别、成像以及杀伤领域得到了广泛应用[28]。

部分呈正电荷的CPs能够与致病菌进行作用，特别在侧链修饰选择性基团时，能对各种致病菌进行选择性鉴定和成像[29-30]。CPs具有暗毒性与光毒性，末端带有季铵盐基团的CPs没有光激发也具有杀伤细菌的能力[31]。CPs的光毒性主要利用对外部光反应激发的光动力抗菌化学疗法（PACT）和光热抗菌疗法（PTT）来实现[32-33]。CPs在特定波长的光激发下，可使周围的氧敏化，产生活性氧。ROS能够通过氧化损伤破坏邻近的生物分子，从而杀死细菌，即为PACT[34]。PTT是通过CPs在光照射下将光高效率地转化为热使得局部温度升高以达到杀菌效果的治疗策略[35]。相较于抗生素治疗，PACT和PTT的治疗作用具有显著优势。首先，CPs只有经光源辐照，才表现出抗菌能力，即PACT和PTT是受光照触发的，这有利于实现可控杀菌[36]。其次，CPs对不同致病菌的细胞膜结构具有很强的破坏作用，可达到广谱杀菌的效果[37]。此外，CPs的PACT和PTT对细菌的损伤是非侵入性的，很难引起细菌的抗菌素耐药性[38]。因此，基于CPs的光疗应用广泛，如龋齿治疗、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的烧伤伤口感染治疗、糖尿病足感染治疗以及钛植入物表面生物膜感染的清除等[39-41]。本文介绍了CPs对致病菌的杀伤机制与研究进展，并对基于CPs的抗菌策略的未来发展进行展望。

1 基于CPs的材料

1.1 WSCPs

CPs在水中的溶解度极大程度地影响了其在生物应用中的发展空间，因此，设计开发水溶性共轭聚合物（WSCPs）可丰富CPs的实际用途。功能各异的WSCPs取决于其主链设计与合成和侧链的修饰[42]。WSCPs的主链结构决定了其主要光学特性，包括吸收和发射光谱、光捕获能力、量子产率等[43]。图1展示了WSCPs的不同主链，可分为聚噻吩（PT）、聚吡咯（PPy）、聚对苯撑（PPP）、聚乙炔（PA）、聚对苯撑乙烯（PPV）等[44]。WSCPs主要通过Heck[45]、Suzuki[46]、Sonogashira[47]等钯催化的偶联聚合、Wessling反应[48]、拓扑聚合反应[49]和FeCl3氧化聚合反应[50]进行合成。此外，WSCPs的侧链可以根据需求不同进行选择性修饰，从而实现功能的水溶性修饰[25]。带电荷的侧链如阳离子季铵盐、阴离子羧基、磺酸基和磷酸基等，使WSCPs有足够的能力溶解在水溶液中，以便与生物大分子、微生物或细胞进一步相互作用[31]。

1.2 CPNs

CPNs是共軛聚合物纳米粒子，通过聚（乙烯醇）（PVA）、聚（乙二醇）（PEG）和聚乙烯亚胺（PEI）等对CPs进一步修饰，增加丰富的亲水基团（即羟基和氨基），以纳米粒子的形式分散在水溶液中，提高CPs在生物体系中的溶解度或分散性，并抑制其潜在毒性[51-53]。如图2所示，CPNs的制备方法主要有3种，即自组装法、纳米沉淀法以及微乳液法[54-55]。

自组装法利用CPs的亲疏水性和表面电荷实现自组装，通过简单的搅拌即可得到CPNs[56]。其中一种是利用CPs本身的两亲性（主链骨架的疏水性和侧链的亲水性修饰）在水中自发地组装成具有一定形貌尺寸的纳米颗粒；另外一种是将带相反电荷的WSCPs分散在水溶液中，搅拌状态下静电相互作用自组装成水溶液分散的CPNs。纳米沉淀法相比于自组装法，更易于获得尺寸均一、单分散的纳米颗粒。将CPs与两亲性材料溶解在与水不互溶的有机试剂中，在超声或机械搅拌力下注入大体积的水，由于两亲性材料在水溶液中呈现为亲水端向外、疏水端向内的球体，将溶于有机试剂的CPs包裹在内部，得到澄清的分散溶液，最终除掉有机试剂即可获得均一稳定分散的CPNs[54]。该方法可通过调整共轭聚合物的起始浓度来改变CPNs的颗粒直径[57]。微乳液法主要是将疏水性CPs溶解在与水不互溶的有机试剂中，在水溶液中加入表面活性剂，CPs超声后将所得有机溶液加入到水溶液中，最终得到没有有机溶剂的均匀稳定的纳米颗粒分散溶液。该法与纳米沉淀法的不同之处在于有机溶剂是否与水混溶及是否需要附加表面活性剂[58]。

CPNs结合了CPs和纳米粒子的特性，具有优异的光稳定性和光敏性、高亮度、低细胞毒性、良好的生物相容性、表面改性灵活等突出特性[29]。通过物理方法制备的CPNs由于显著的光学特性和其他独特优势，已经发展成为一类有前景的生物医学纳米材料[59]。

1.3 CPs复合材料

由CPs整合其他多种材料组成的复合材料在一定程度上分别拥有有机材料和无机材料的双重优势[60]。虽然CPs具有良好的生物相容性，便于光疗和化学改性修饰，但其光转换效率低于部分无机材料。无机纳米材料具有良好的物理强度和光电性能，但生物相容性较差、不易降解。由CPs和水凝胶组成的复合材料是优良的抗菌材料[61]。Zhao等[62]构建了一种用碳纳米管-Fe3O4改性的聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）的纳米杂化材料，其在NIR光照下实现了对细菌的多功能光热杀伤。Sung等[63]设计了一种壳聚糖（CS）衍生物的自掺杂聚苯胺侧链水凝胶，可响应pH的变化，在酸性脓肿中形成胶体凝胶。这种混合水凝胶可以在NIR照射下将光转化为热，杀死细菌，使受感染的伤口愈合。

2 CPs的抗菌机理

CPs作为用于治疗细菌感染，抑制细菌耐药性增强的抗生素替代药物，主要通过PACT、PTT以及其本身的杀菌能力实现高效抗菌[64-65]。CPs的抗菌机制如图3所示，在外部光源刺激下，CPs在基态（S0）下的分子通过电子跃迁到单重激发态（S1）[65]。随后，分子通过内转换被置于激发态的最低振动水平。由于S1不稳定，CPs的电子通过光发射返回到基态，用于荧光成像和分子诊断[66]。当处于S1状态下的CPs分子通过进一步振动弛豫恢复到S0状态时，这一过程中的能量以热的形式传递到周围环境，对细菌细胞造成热损伤和热消融，破坏细菌膜通透性，使生物膜固有的生物活性基质（如核酸和蛋白质）失活，即CPs通过PTT实现抗菌效果的作用机制[67-68]。此外，分子从单重态系间窜越变成寿命更长的三重激发态（T1），可以通过光子发射返回S0，用于磷光成像。T1通过两条途径实现CPs的PACT作用[69-70]。在I型途径中，CPs可以直接与细胞膜或分子等底物反应，并转移质子或电子，分别形成自由基阴离子或自由基阳离子，如羟基自由基（·OH）、过氧化氢（H2O2）、超氧阴离子（·O2）等，这些自由基可以进一步与氧反应产生ROS。在Ⅱ型途径中，能量直接转移到基态氧（3O2）中，形成单线态氧（1O2）[71]。1O2是PACT中一种主要的抗菌成分，可以实现对微生物的氧化损伤，包括脂质、蛋白质和核酸等生物大分子的氧化[72]。另外，ROS可以与氨基酸发生反应，导致细胞内功能蛋白的合成中断，杀死微生物[68]。活性氧可以通过破坏共价键进而参与有机化合物的降解过程，包括EPS组分的降解[73-74]。此外，CPs除了PTT和PACT外，修饰有侧链的阳离子CPs表现出具有暗毒性[75]。例如，侧链修饰季铵盐的WSCPs，随着季铵盐基团（QA）数量的增加，暗毒性增强。季铵盐基团在细胞膜表面与细胞膜发生静电作用，沿细胞壁和质膜扩散。在膜结构紊乱的情况下，CPs和QA可导致细胞内底物释放，最终导致细胞死亡[31]。因此，CPs的抑菌活性可能来自于光毒性和暗毒性的协同作用。

3 CPs的抗菌研究

3.1 基于CPs暗毒性的抗菌研究

一部分具有抗菌作用的聚合物与一些阳离子基团（QA、咪唑基团等）结合，可以有效地吸附在带负电荷的致病菌上并插入其细胞膜，使致病菌内部的物质由于膜通透性的变化而流出，造成不可逆的损伤，最终杀死致病菌[23]。Zehra等[76]报道了一种侧链中含有阳离子咪唑基团的共轭聚合物（PFBT-MI）（图4a）），具有分子内聚集诱导的荧光共振能量转移（FRET），可用于致病菌的成像和杀伤。PFBT-MI侧链上修饰的阳离子咪唑基团，不仅增加了聚合物的水溶性，还有助于通过静电相互作用与带负电荷的细菌膜相互作用，并提高荧光强度，便于成像观察。通过FESEM图像（图4b））观察到细胞膜损伤，表明其抗菌作用导致细菌细胞膜解体，细胞内成分渗漏，最终杀灭细菌。Wang等[77]合成了一种具有类似主链的聚合物，构建了多功能阳离子荧光纳米颗粒，在不需要光和化学能的情况下，通过物理破坏细菌膜，可以快速、高效地杀死细菌。将阳离子表面活性剂十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）包裹共轭聚合物PPVBT形成带正电荷的壳层，共组装球形共轭聚合物纳米颗粒CA-CPNs（图4c））。CTAB可以增加纳米材料的亲水性，并提供正电荷。超过91%的大肠杆菌与0.80 mg·mL-1 CA-CPNs孵育30 min被杀死，而1.0 mg·mL-1 CA-CPNs杀死了超过96%的金黄色葡萄球菌，表明CA-CPNs可以在低浓度下有效地杀死细菌，图4d）中SEM图像也说明了CA-CPNs对细菌的杀伤作用。CA-CPNs克服了大多数CPs和CPNs在黑暗中抗菌活性较低的缺点。因此，CPs不需要光照作用，通过侧链修饰后自身具有的暗毒性在抗菌过程中表现出应用价值。

3.2 基于PTT的CPs抗菌研究

具有良好光热升温能力的CPs，如聚苯胺（PANI）、聚戊二炔（PDA）、聚（3，4-乙基二氧噻吩）（PEDOT）和聚吡咯，在杀菌方面应用广泛[78]。基于CPs的PTT效果，Zhou等[79]建立了由PDA封装的Fe3O4和PES（热休克蛋白70（HSP70）的抑制剂）可回收纳米粒子（图5a））。在NIR激光照射数分钟后，PDA产生热量促进PDA和PES之间的π-π和氢键相互作用，释放的PES抑制HSP70，降低细菌对热的敏感性并进行光热杀菌。利用Fe3O4的磁性，可实现重复使用或回收。为共轭聚合物纳米粒子进行具有选择性作用分子的修饰，可以进一步优化CPs的PTT作用。Hu等[80]利用巯基聚（乙二醇）（mPEG-SH）和万古霉素（Van）分子修饰聚戊二炔纳米颗粒（PDA-PEG-Van），用以在温和的温度下实现对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的有效消除（图5b））。Van作为一种抗菌药物对MRSA具有一定的破坏作用，同时，Van与MRSA细胞壁之间的多价氢键相互作用，可以特异性靶向杀灭MRSA，而对正常的哺乳动物细胞没有影响。聚（乙二醇）作为纳米颗粒的外壳赋予纳米颗粒良好的长期循环稳定性。在NIR的照射下，感染区域温度可达44 ℃，而周围的健康组织保持37 ℃。因此，PDA-PEG-Van纳米颗粒具有多重功能，可作为热源迅速定位目标并进入MRSA的感染表面杀死大量细菌。基于PDA良好的光热性能，Zhao等[81]进一步将其引入到NIR响应的水凝胶的开发中。PDA氧化后可与低温凝胶聚合物CS的氨基或自身发生反应，然后通过PDA和共价键的物理组装构建敷料网络（图5c））。制备成功的CS/PDA低温凝胶在NIR光照射下具有良好的抗菌性能，可导致酶的变性和细胞膜上的脂质和蛋白质的破坏。在仅1 min的NIR照射下，金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的细菌杀灭率大大提高，最高分别可达89.2%和87.0%。通过进一步延长照射时间至10 min，大肠杆菌和金黄色葡萄球菌均被完全杀死（图5d）、e））。此外，这种具有光热杀菌能力的冷凝胶还具有体积膨胀比可调、吸血膨胀快、机械强度可调等特点，在止血和創面愈合方面应用价值极高。

Guo等[82]以亲水性聚（2-羟乙基甲基丙烯酸酯-co-N，N-二甲基丙烯酰胺），P（HEMA-co-DMA）作为聚合物模板，在Fe3+存在下原位生成PPy，进一步与万古霉素共轭油酸（Van-OA）自组装，得到光热性Van-OA@PPy（图6a））。Van-OA@PPy具有对MRSA的特异性选择，在808 nm激光照射下进行光热治疗。此外，该纳米颗粒具有较高的稳定性和良好的生物相容性，Van-OA@PPy中残留的Fe3+和PPy部分分别赋予纳米颗粒具有磁共振（Mr）成像和光声（PA）成像能力，有望进一步推动在生物医学中精确诊断及消除MRSA感染的应用。Ren等[83]利用薄硅壳包覆PPy构建纳米颗粒（PPy/SiO2），并将PPy/SiO2与戊二醛（GTA）结合。可以与细菌中的蛋白质交联，PPy/SiO2-GTA复合材料在近红外光照射下捕获细菌并实现光热杀伤作用（图6b））。Chang等[84]利用PANI的光热转换能力和乙二醇壳聚糖（GCS）的表面电荷转移，设计和制备了光热抗菌纳米粒子（图6c））。在NIR的激发下，pH响应型纳米粒子的温度升高到52.2 ℃，通过表面电荷转换呈正电，与细菌表面的负电环境精确结合，实现了精确而有效的杀菌作用。综上，利用CPs的高光热转换效率设计CPs基纳米材料在PTT抗菌方面效果良好，具有广阔的应用空间。

3.3 基于PACT的CPs抗菌研究

除利用CPs的光热效应实现杀菌以外，基于CPs通过光敏化产生活性氧类物质实现PACT也可用于克服细菌耐药性的加重，并且在对抗细菌感染以及更为顽固的生物膜感染方面同样效果显著。Wang等[85]首次开发了一种基于共轭聚合物PPV的超分子光动力抗菌体系，通过季铵（QA）基团与葫芦[7]脲（CB[7]）之间的组装拆卸过程来调节抗菌活性（图7a））。具有QA侧链的共轭聚合物具有穿透细菌细胞壁的能力，并表现出抗菌特性，通过QA侧链进入细菌表面结构，可有效抑制其生长，抑菌率可达到70%。通过添加可封装QA侧链形成亲水外表面和疏水腔的CB[7]，PPV的渗透能力和抑菌活性明显减弱，PPV/CB[7]复合物对细菌的抑制效率降低到30%。当引入AD与CB[7]结合形成更稳定的CB[7]/AD复合物时，QA侧链会被释放，同时PPV的抑菌能力得到恢复。该策略在必要时打开或关闭抗菌效应，可有效避免细菌产生耐药性。在PACT的实际应用中，较高的ROS产生效率有助于提高抗菌效果。Bazan等[86]设计并合成了一种膜插入共轭寡电解质PTTP。他们在共轭框架中引入了富电子和缺电子的亚基来调整带隙（图7b））。PTTP在507 nm处有最大吸收，在725 nm处有最大发射。PTTP还能有效地在原位生成单线态氧，且对生成单线态氧的敏化效率高达20%。将适当分子长度的PTTP插入细胞膜，并原位停留使细菌容易破裂。PTTP得益于其快速的膜插入和ROS致敏能力，在低光剂量（0.6 J/cm2）下对革兰氏阴性菌大肠杆菌具有较强的抗菌能力。Li和Wang的团队[87]在PACT的基础上，设计了共轭聚合物与铜绿假单胞菌之间的“糖桥”，以实现对铜绿假单胞菌的选择性杀灭。如图7c）所示，制备了表面含有苯硼酸（PBA）和QA双官能团的CPNs，它们可以与乳糖处理后的铜绿假单胞菌相互作用。乳糖的果糖部分可以通过CH?π相互作用与CPNs表面的PBA基团结合，乳糖的半乳糖部分可以通过特异性识别与铜绿假单胞菌表面的LecA（一种半乳糖结合凝集素）结合。“糖桥”可以增加CPNs与富含LecA的细菌的选择性结合，并实现CPNs的荧光成分在细菌表面的可控积累（图7d））。最终通过CPNs产生的大量1O2高效杀灭铜绿假单胞菌。Wang等[88]应用FRET设计并构建了基于共轭聚合物-量子点杂化材料的新型病原识别与杀灭平台（图7e））。杂化材料由水溶性阴离子CdSe/ZnS量子点（QDs）和阳离子聚芴衍生物（PFP）通过静电相互作用组成，从而实现PFP与QDs之间的有效FRET。PFP与量子点的络合也将暗毒性降低到更理想的水平，因此有可能实现对致病菌的可控杀灭。杀菌利用了PFP/QDs的光毒性，特别是PFP成分，它使氧气敏化，产生大量ROS，在辐照时杀死致病菌。而由于PFP与带负电的致病菌的竞争性结合，从PFP到QDs的FRET中断。不同的病原体具有不同的表面结构和负电荷量，导致不同的FRET情况，通过不同的荧光响应信号实现了识别病原体。因此，该策略为基于FRET和光毒性的致病菌的鉴定、诊断和灭活提供了一个很有前景的平台。综上，对具有PACT效应的CPs进行选择性分子或荧光分子的修饰，可以在抗菌同时实现更多的附加功能，开拓了克服细菌耐药性的抗菌思路。

3.4 PTT/PACT协同的CPs抗菌研究

PTT和PACT作为非侵入性的抗菌策略，将两者结合起来，构建PTT和PACT协同的抗菌体系，具有强大的应用优势。通过PTT与PACT的协同作用，可以降低PTT中引入的激光密度，避免对正常组织造成不必要的过热损伤[89]。同时，通过热诱导破坏细菌膜的通透性，PTT有助于加速光敏剂产生的ROS的细胞内渗透，可以有效解决细菌耐药性的问题。细菌很难通过阻止或减少吸收、增加代谢和药物排泄，像对抗生素那样对PTT产生耐药性[90]。此外，热疗可以通过使生物膜固有的生物活性基质（如核酸和蛋白质）失活来破坏生物膜的结构，从而促进ROS的渗透以杀死受保护的细菌[67]。Peng等[91]设计并合成了一种低带隙绿色供体-受体-供体（D-A-D）共轭寡聚物（OF-Green-N）用于PTT与PACT协同杀菌。OF-Green-N主链由一个供体（两个氟烯单元）和一个受体（一个缺电子段）组成，侧链用三甲胺进行修饰，可以提高其水溶性以及与细菌的相互作用（图8a））。OF-Green-N在808 nm激光照射下具有良好的光热性能，四氯乙烯（PCE）光敏性优异，可敏化氧形成多种ROS。实验结果表明OF-Green-N与大肠杆菌孵育后的PTT和PACT联合作用，表现出显著的抑菌活性（圖8b）、c））。

此外，具有不同功能的CPs可以通过纳米沉淀策略封装到一种纳米颗粒中，在生物应用中各自发挥作用，可以获得更好的效果。本课题组[92]开发了PIC/PMNT/CPNs-TAT复合水凝胶，将PACT与抗菌PTT结合，通过双光源照射提高其抗菌能力（图9a））。采用纳米沉淀法制备了含光热剂（PDPP）的CPNs-TAT，并对其表面进行了修饰。然后与生物相容性PIC中的光敏剂（PMNT）混合形成PIC/PMNT/CPNs-TAT复合水凝胶。这种复合水凝胶可以在黑暗中通过静电作用与细菌结合。当系统在白光照射下，PMNT可感知周围的氧气产生ROS，实现PACT。在808 nm激光照射下，CPNs-TAT对相邻的细菌具有光热效应。结合光热和光动力活性，复合水凝胶的协同杀菌效果可达99%以上。它具有优异的抗菌效果和生物相容性水凝胶的优点，有望成为一种新型创面敷料。同样，Yuan的团队设计了一种双模式CPNs（DMCPNs）来杀死氨苄西林耐药的大肠杆菌（Ampr E.coli）（图9b））[93]。采用2種共轭聚合物（PDPPTT和MEH-PPV）共沉淀制备成双模式抗菌CPNs（DMCPNs），其NIR吸收强，光热转化和ROS生成能力优越，9.6×10-4 μM浓度对耐氨苄青霉素大肠杆菌的抑制率可达93%。Ampr E.coli与DMCPNs培养后，通过SEM观察到细菌表面有小孔和严重的凹陷，表明DMCPNs对细菌有显著的破坏作用（图9c））。此外，Liang等[94]通过自组装的方法设计并制备了光热共轭聚合物（DPPT-TT）和三苯胺衍生物（DPATP-CN）共掺杂纳米粒子（DDNPs）（图9d））。制备得到的DDNPs具有高效、稳定的光热特性和优异的ROS产生能力。如图9e）所示在NIR光和白光的联合光照下，DDNPs可以有效杀死大肠杆菌E. coli和（革兰氏阴性（G-））、金黄色葡萄球菌S. aureus（革兰氏阳性（G+））和白色念珠菌C. albicans（病原真菌），抑制率分别超过70%、90%和99%。不同浓度梯度的DDNPs对3种代表性病原体具有不同的抗菌效率，有望实现针对不同微生物选择合适的杀菌策略。如上所述，对CPs进行了修饰和功能化，或将两种功能各异的CPs封装成纳米颗粒，联合PTT/PACT疗法，实现双重效果，为微生物感染（特别药耐药微生物）的治疗提供了很有前途的方法。

4 CPs抑制和破坏细菌生物膜的研究

生物膜的形成是由细菌细胞聚集和胞外聚合物的产生致使细菌间产生粘附开始，进而形成微菌落，至发展为成熟生物膜。胞外聚合物发挥胶水的功效将生物膜细菌粘在一起，保护它们免受宿主免疫系统和外界不利环境的攻击。由于生物膜对细菌群体的外部屏障保护作用，使得CPs难以穿过胞外聚合物，导致生物膜感染成为目前临床有待攻克的难关。因此，破坏生物膜的屏障，渗透进入感染内部，对于CPs消除生物膜至关重要[13]。由于带负电荷的细菌细胞膜阻碍了中性或带负电荷的CPNs的渗透，因此将CPNs表面引入正电荷可以很好地解决这一难题。Zhang等[95]研究了CPs对细菌生物膜内细菌的抑制作用。在这项工作中，他们使用了带正电荷的聚芴苯（PFP）（图10a））。PFP通过静电相互作用与金黄色葡萄球菌表面结合。随着聚合物PFP在金黄色葡萄球菌表面逐渐富集，细菌之间的相互作用和信号传递被破坏，导致生物膜的形成减少。PFP还能使氧分子在光下敏感产生ROS，从而能够在白光照射下灭活附近的细菌。当生物膜形成时，PFP在表面的吸附可以通过生成ROS来促进破坏成熟的生物膜结构。PFP可以进入生物膜，在25 min时基本实现破坏生物膜。因此，CPs在治疗生物膜引起的相关传染性疾病方面具有巨大潜力。此外，构建具有pH响应电荷反转功能的CPNs在消除生物膜方面效果惊人，更是为克服细菌耐药性提供了崭新策略[96]。Shi等[97]研究报告称，带有聚乙二醇（PEG）外壳的胶束纳米载体由于其生物隐形性，可完全穿透葡萄球菌生物膜（图10b））。带负电荷的胶束纳米载体（MSPM），装载作为光敏剂原卟啉IX（PpIX），由PEG和pH适应性聚（β-氨基酯）（PAE）组成，能够在血液中自由循环，而不与蛋白质或细胞相互作用。一旦渗透到细菌生物膜中，对胶束造成更酸性的环境，MSPM就会暴露其外壳中的PAE，形成带正电的胶束外表面，与带负电的细菌细胞表面发生强烈的相互作用，从而选择性地将自身对准带负电荷的细菌细胞表面。一旦靶向细菌细胞表面，外部光激活将在目标病原体附近产生ROS。这些功能使MSPM能够打破阻碍，将抗生素渗透到生物膜的生物膜屏障，并在其PpIX含量轻度激活时，杀死生物膜深处的耐多药葡萄球菌。生物膜渗透实验表明MSPM处理30 min就能很好地穿透生物膜，达到清除感染的效果。另外，Feng等[98]将近红外响应共轭聚合物（简称PTDBD）与水凝胶巧妙结合构建了光热治疗生物膜感染并能实现原位可视化诊断的智能水凝胶（图10c））。溴百里酚蓝（BTB）、β-甘油磷酸盐（β-GP）（使水凝胶热敏感）和PTDBD通过自组装掺杂到基于CS的水凝胶中，合成的BTB/PTDBD/CS水凝胶由于BTB对pH的敏感响应，可原位检测细菌生物膜的酸性微环境并实现可视颜色变化。水凝胶快速诊断后，NIR激光照射下PTDBD快速产生热量，细菌膜破裂、蛋白质和酶变性以及热对DNA的损伤共同作用，可完全杀灭细菌及包埋在生物膜中的细菌。通过对生物膜进行荧光染色，也验证这一结果（图10d））。因此，CPs在生物膜的破坏方面具有强大的应用价值及广泛的研究空间。

5 结束语

CPs作为光响应材料，具有捕光能力强、光稳定性良好的特性，并且它的结构可调与功能可控，在光动力学和光热性能方面表现出显著优势，是一种用于致病菌感染的候选材料。基于CPs展现出的优异光学特性，可制备成水溶性侧链修饰的WSCPs、脂质体或其他两亲性材料等包裹而成的CPNs以及与其他材料共同组装的复合材料，不仅保留其光疗杀菌能力，并且增强了其生物相容性及生物安全性，在极大程度上提高了CPs的临床应用的可能性。此外，CPs的光响应性使其在抗菌过程中具有时空可控性，在智能化治疗应用中意义重大。基于CPs材料的PTT、PACT以及其他多种功能协同的抗菌策略，对于细菌而言是非侵入性的伤害，克服了抗菌药物应用中产生细菌耐药的问题，抗菌效果显著，可以极大程度上抑制或破坏生物膜。对于临床应用，CPs及其纳米材料避免了无机纳米材料治疗过程中的体内毒性，提高了体内应用的可行性和安全性。因此这种抗菌方法在杀灭致病菌以及更难实现的抑制和破坏生物膜方面具有独特的优势，对于抑制细菌耐药性的加重意义非凡。综上，CPs是在当前克服致致病菌耐药性方面十分重要的抗菌材料。

CPs在抗菌方面取得了重要的研究進展，但仍有一些未解决的问题限制了CPs纳米材料的临床应用。在我们看来，今后的研究中应该充分关注以下问题：用于微环境响应和消除致病菌生物膜感染的CPs开发研究较少，现有的CPNs体内特异性仍然很低。因此，设计新的CPs材料，在特异性响应细菌感染部位具有很大的发展空间。为实现CPs材料对细菌的靶向，可以将具有靶向功能的生物分子引入到CPNs的设计中。我们尝试将噬菌体治疗与CPs结合，针对致病菌进行多功能杀伤作用，以消除生物膜。此外，利用CPs及其复合材料打破免疫惰性来调节宿主的免疫过程在解决不同感染方面具有重要应用前景。

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收稿日期：2023-01-03

基金项目：国家自然科学基金（22077025）；河北省自然科学基金（B2020202062）

第一作者：邵琪（1998—），女，硕士研究生。通信作者：邢成芬（1982—），女，教授，xingc@hebut.edu.cn。