罗杨 刘薇

【摘 要】 木香是临床上最常用的中药之一，具有行气止痛，健脾消食的作用。近年来木香的抗肿瘤作用不断被研究发掘，为拓展木香的临床应用范围提供了新的证据。文章对近5年来木香抗肿瘤的相关研究进行回顾综述，以期为研究及临床工作者提供参考，提升中药在肿瘤治疗中的使用。

【关键词】

木香；木香烃内酯；去氢木香内酯；肿瘤

【中图分类号】R286 【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2023）11-0065-05

Abstract：Costusroot is one of the favorite traditional Chinese medicines， it can active qi to relieving pain and invigorate the spleen to improve digestion. Recent years， the anticancer effects of Costusroot have been explored to expand the scope of clinical application of Costusroot. This paper reviews the studies of the anticancer effects of Costusroot in recent five years to provide reference for researcher and clinical workers to use Costusroot.

Keywords：Costusroot; Costunolide; Dehydrocostus Lactone; Cancer

木香为菊科植物木香的干燥根，原产于印度、缅甸、巴基斯坦等地区。我国由广州引进种植者称为“广木香”，产于云南则称为“云木香”。木香在我国药用历史悠久，《神农本草经》将木香归类为上品中药，其味辛、苦，性温，归脾、胃、大肠、三焦、胆经，主要功效为行气止痛，健脾消食，常用于多种原因导致的气滞疼痛症。木香常见的两种有效成分为木香烃内酯（Costunolide）和去氢木香内酯（Dehydrocostus lactone），二者均为萜类化合物，具有抗炎、抗肿瘤和抗溃疡的作用，2020版《中华人民共和国药典》规定二者在饮片中含量不得少于1.5%［1］。如图1和图2 所示。

根据国家统计局官网公布数据显示，2019年我国恶性肿瘤死亡人数占城市居民死亡人数25.73%，占农村死亡人数23.27%［2］，分别位列死亡原因的第1位和第2位，寻找有效便捷的抗癌药物是提高我国卫生服务水平，解决医疗财务支出的重要方法之一。

木香作为传统中草药，一直以来因其辛行苦泄温通，善行脾胃滞气之效，被广泛的应用于治疗腹胀、腹痛等症，既往关于木香的研究多聚焦于其在促进胃肠运动、抗消化性溃疡、抗炎以及促进胆囊收缩等方面，近年来关于木香及其有效成分的抗癌研究不断增多，本文将对近5年的相关研究进行综述，为临床使用木香抗癌提供参考。

1 木香的抗肺癌作用

肺癌是目前最常见的恶性肿瘤，病理学上将其主要分为小细胞肺癌（small cell lung cancer， SCLC） 和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC），其中非小细胞肺癌约占85%。治疗上，早期肺癌以手术、放化疗为主，中晚期肺癌合并有表皮生长因子受体 （epithelial growth factor receptor，EGFR）突变时常选择靶向要作为治疗手段，但临床观察表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKIs）容易出现耐药性，童艳丽等［3］采用基因型人体化线虫突变体，建立EGFR20外显子T790M突变模型，以木香提取物和吉非替尼干预，发现木香联合吉非替尼可以逆转NSCLC患者对吉非替尼的耐药，且高效液相色谱推测其有效成份为木香烃内酯和去氢木香内酯。罗雪等［4］主要关注木香烃内酯在细胞凋亡方面的作用，其研究中发现，木香烃内酯可以提高肺癌A549细胞中Bax的表达，降低Bcl-2的表达，从而抑制A549增殖并促进其凋亡。吴蒙等［5］通过流式细胞术发现木香烃内酯可以使肺癌H460细胞周期停留在G2/M期，阻止细胞增殖。肿瘤干细胞学说提出肿瘤中存在少量具有干细胞具有强致癌性、自我更新和无限增殖分化，是肿瘤快速增长的一大因素，刘韵等［6］使用去氢木香内酯干预A549干细胞后，发现其可通过抑制肺癌干细胞的关键通路Wnt/β-catenin通路，从而抑制A549干细胞恶性增殖分化。Minyan Wei等［7］在实验中发现，木香烃内酯可以上调癌细胞E-cadherin的表达而降低N-cadherin的表达，从而抑制癌细胞上皮间质转化过程，抑制细胞侵袭转移。Wei Sheng等［8］以去氢木香内酯干预肺癌H460和A549细胞及小鼠荷瘤实验，发现去氢木香内酯可抑制癌细胞增殖并抑制血管生成。通过以上文献可发现，木香及其有效成分对肺癌的作用主要体现在促进细胞凋亡，阻滞细胞无序增殖，抑制细胞转移，干细胞分化以及靶向耐药等方面。

2 木香治疗大肠癌的作用机制

大肠癌是最常见的消化道肿瘤，主要包括结肠癌和直肠癌，近年来随着生活习惯的改变，大肠癌在我国发病率呈上升趋势，2015年数据统计大肠癌的发病率已位列我国恶性肿瘤发病前五，其对人民生命健康的威胁在不断增加［9］498-501［10］。大肠癌发病隐匿，治疗手段目前也以铂类药物化疗为主，迫切需要新的治疗手段。吴仁瑞等［11］以顺铂和不同浓度的木香烃内酯干预小鼠结肠癌模型及结肠癌细胞系SW620后发现，木香烃内酯可以下调Ki67、Bcl-2蛋白的表达，上调caspase-3、Bax和PTEN蛋白的表达，从而诱导结肠癌细胞凋亡。吴文宇等［12］在研究中将木香烃内酯与紫杉醇相对比，发现木香烃内酯可以下调与细胞周期相关的CDK1、Cyclind1的表达，抑制SW480细胞的增殖，提高促凋亡蛋白Caspase-3、Caspase-9的表达，促进SW480凋亡；其研究也发现木香烃内酯可以降低MMP2、MMP9及LASP1的表达，从而降低SW480的侵袭转移能力，进一步的研究还发现木香烃内酯改变SW480的增殖、凋亡及侵袭转移行为与PI3K/AKT信号通路密切相关。Ali H El-Far等［13］使用木香烃内酯联合多比柔星干预肠癌HCT116细胞，发现木香烃内酯可以明显提升多比柔星诱导癌细胞凋亡的能力，同时具有一定减轻多比柔星心脏毒性的作用。Weishan Zhuge等［14］在研究中發现木香烃内酯可以靶向作用于TrxR1蛋白，降低细胞中ROS水平，从内质网应激相关途径导致细胞凋亡。以上研究发现均显示木香烃内酯具有和铂类、紫杉醇类似的化疗作用及一定的靶向作用，同时协同作用可减少化疗药的副作用，可为临床使用木香作为化疗辅助药物提供理论基础。

3 木香抗乳腺癌的研究

乳腺癌是目前我国女性发病率最高的恶性肿瘤，45～54岁是我国乳腺癌的发病高峰年龄，其发生发展与遗传因素、激素水平异常等密切相关［15］。在木香烃内酯诱导人乳腺癌MCF-7细胞凋亡的机制研究中，王桂明等［16］将代谢组学与传统生物学研究方法相结合，发现木香烃内酯可以升高细胞内ROS含量，降低MTP，从而扰乱线粒体的正常功能，抑制ATP合成，释放膜间隙的凋亡蛋白，引起MCF-7细胞凋亡，该研究从能量代谢方面为治疗乳腺癌提供了新思路。马强等［17-19］同时从多方面研究了木香烃内酯和去氢木香内酯对乳腺癌SK-BR-3的作用：①其通过细胞划痕实验证实木香烃内酯可以有效抑制细胞迁移，且其抑制效果与浓度、时间有依赖；②在细胞凋亡方面，通过Hoeschst33258染色法观察到随着木香烃内酯浓度增加，SK-BR-3细胞核固缩及碎裂等凋亡现象明显上升，并证实其作用与Bcl-2、Bax、Caspase-3等的表达相关；③不同浓度木香烃内酯作用于SK-BR-3细胞后，可阻滞其细胞周期于G1/S期，进一步的Western Blot和qPCR检测发现该作用与p53/Bax/Bcl-2/Caspase-3信号通路相关。乳腺癌的中医病机以肝郁气滞为主，而木香则辛行苦泄，性温通行，可通畅气机，木香理论的抗癌作用，通过上述研究获得了一定的实验基础。

4 木香抗肝胆恶性肿瘤的作用

肝癌的致死率在我国仅次于肺癌，高恶性程度、高转移性和高复发性是预后较差的主要原因［10］。肝癌发病原因较为复杂，其中病毒性肝炎和酒精性肝病是最常见原因，肝硬化是肝癌发生的基础［9］562-569。肝癌目前治疗手段有手术、介入、消融治疗、放射疗法及抗病毒、靶向药疗法，其药物治疗手段明显短缺［20-21］。木香烃内酯和去氢木香内酯在研究中显示，其治疗肝癌的同时具有较小的细胞毒性。贺森林等［22］研究发现，木香烃内酯可以通过ROS介导内质网途径，诱导肝癌HepG2细胞凋亡。而苗加伟等［23］则通过不同浓度的去氢木香内酯干预HepG2细胞发现，去氢木香内酯可以下调细胞内p-IκBα、nuclear-p65的表达，下调后HepG2细胞凋亡明显高于对照组，从而推测去氢木香内酯抗肝癌作用与下调NFκB信号通路相关。Shinya Okubo等［24］通过检测HepG2细胞中3- methyladenine、chloroquine等自噬相关蛋白的表达，发现木香烃内酯和去氢木香内酯可通过自噬抑制肝癌细胞的增殖。在胆管癌的研究中，林雪晶等［25］发现，木香烃内酯可以通过PI3K/AKT信号通路，降低MMP-2、MMP-9的表达，从而抑制胆管癌细胞RBE的侵袭转移能力。JNK被称为应激活化蛋白激酶，其表达与细胞增殖、迁移和凋亡均密切相关，张晓宇等［26］研究发现p-JNK的表达随木香烃内酯浓度的增加而增加，表明JNK信号通路与木香烃内酯引起的胆囊癌有相关性。上述研究均展示了木香对细胞凋亡有着重要的调节作用，其涉及的 NFκB信号通路、PI3K/AKT信号通路以及JNK信号通路具有一定的交互作用，表明木香可通过多靶点、多通路促进癌细胞凋亡。

5 木香治疗白血病的作用机制

白血病俗称“血癌”，是造血干细胞恶性克隆引起白血病细胞异常增殖、分化并大量累计于骨髓和其他造血组织的疾病，抑制骨髓正常造血功能并浸润淋巴结、肝、脾等组织器官。一般分为急性白血病（acute leukemia， AL）和慢性白血病两大类（chronic leukemia， CL）［9］827-846。木香烃内酯对白血病的治疗作用主要体现在诱导白血病细胞凋亡、抑制白血病细胞增殖和增强化疗药敏感性三个方面。姜杰等［27］通过CCK-8法测得木香烃内酯对K562细胞的增殖有抑制作用，其测得木香烃内酯有效抑制浓度为（15.70±2.13）μmol/L，且该抑制作用呈现时间依赖性。通过Western Blot检测p-JAK2、p-STAT3等分子的表达，该研究进一步确定木香烃内酯抑制K562下包增殖与JAK/STAT信号通路相关。而史永久等［28］则检测到不同浓度木香烃内酯干预U937细胞和MOLM-13细胞后，细胞中p-AKT、p-S6RP表达较空白组降低，证实了木香烃内酯可通过PI3K/AKT/mTOR信号通路治疗难治性急性髓系白血病。PI3K/AKT信号通路下游Caspase-3可以剪切PARP为Cleaved-PARP，使其失去对DNA的修复作用，在一定程度上可以反应细胞的凋亡程度。蔡虹等［29］在其研究中证实了木香烃内酯可以PI3K/AKT信号通路诱导K562/ADR细胞凋亡。而在辛玥等［30］的研究中发现，木香烃内酯不仅对K562/A02细胞有抑制作用，同时将木香烃内酯与阿霉素共同培养K562/A02细胞后发现，K562/A02细胞内阿霉素蓄积明显增加，证明木香烃内酯可以增强阿霉素的化疗敏感性。

6 木香在抗肾癌和前列腺癌中的应用

肾癌和前列腺癌均为泌尿系常见恶性肿瘤，近年来研究也发现木香对肾癌和前列腺癌有一定治疗作用。朱佳斌等［31］使用环氧木香内酯干预多种人类肾癌细胞后发现，环氧木香内酯可降低肾癌潜在生物标志物COX-2的表达，并证实环氧木香内酯通过抑制IKKβ磷酸化抑制NFκB与DNA结合活性，从而导致COX-2表达降低。朱佳斌等［31］也发现使用环氧木香内酯后细胞上皮标志蛋白E-cadherin表达升高，而间质标志物N-cadherin和Vimentin表达降低，同时与细胞侵袭转移相关的MMP-2、MMP-9表达也有所降低，表明环氧木香内酯可以抑制肾癌细胞的转移，其抑制作用与EMT相关。Dian Fu等［32］研究发现木香烃内酯可增加了肾癌细胞中Bax/Bcl-2 比值，降低了线粒体跨膜电位 （MMP），并激活了 caspase-9、caspase-3 和切割的 PARP，導致肾癌细胞死亡。陈嘉胜等［33］则通过体外细胞实验和体内裸鼠前列腺癌移植瘤模型，研究木香烃内酯对化疗药物多柔比星的增敏作用。实验发现木香烃内酯可以协同多柔比星激活前列腺癌PC-3细胞和DU-145细胞中P38/MAPK信号通路、JNK信号通路，增加细胞内ROS的产生，从而诱导细胞凋亡。

7 木香在抗其他癌症中的作用

章仁等［34］在研究中发现，去氢木香内酯可以通过PI3K/AKT信号通路激活线粒体凋亡通路，同时激活内质网应激反应，促进喉癌细胞凋亡。石小燕等［35］在研究中发现木香烃内酯可以抑制卵巢癌细胞内NFκB的表达，从而激活Caspase-3和Caspase-9，诱导卵巢癌细胞凋亡。孙欢等［36］研究发现环氧木香内酯可以下调NFκB信号通路，降低MMP-2、MMP-9的表达，抑制胶质瘤细胞U251的侵袭和转移。杨美礼等［37］则发现去氢木香内酯可以通过降低细胞内硫氧还蛋白还原酶（TrxR1）的活性，从而引起氧化应激，导致宫颈癌细胞Hela的凋亡。

以上木香有效成分抗癌作用总结详见表1。

8 小结

肿瘤的发生发展是一个及其复杂的过程，逃避细胞凋亡、组织侵袭转移以及不受调控的快速增值是肿瘤的三大特点，目前临床治疗肿瘤的药物也以诱导肿瘤细胞凋亡为主。笔者在综述过程中发现，木香的也可通过诱导肿瘤细胞凋亡发挥抗癌作用，其诱导凋亡的方式包括：①提高Bax、Caspase-3、Caspase-9等凋亡基因的表达，直接促进肿瘤细胞凋亡；②通过线粒体途径抑制ATP合成誘导细胞凋亡；③通过ROS介导的内质网途径促进肿瘤细胞凋亡；④诱导凋亡涉及PI3K/AKT信号通路、JNK信号通路、P38/MAPK信号通路等多条信号通路。在癌细胞的侵袭转移方面，发现木香可以通过EMT途径和减少MMP-2、MMP-9的表达来降低癌细胞的侵袭转移能力；同时木香还可以干预细胞周期的进程、抑制肿瘤干细胞的自我复制，从而阻止细胞的快速增殖。同时木香烃内酯对多种化疗药物、靶向药物有一定的增敏作用。总而言之，目前的研究表明木香对多种肿瘤有治疗效果，其主要作用使通过各种方式诱导肿瘤细胞凋亡，同时可以抑制肿瘤细胞增殖和转移，也可作为临床化疗和靶向药的辅助用药。

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（收稿日期：2022-09-05 编辑：徐 雯）