杜婷婷, 姚 辉, 陈晓红, 罗 杰, 杨禄红, 丰利芳, 陈晓倩, 胡 曼, 罗 娟

华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院遗传代谢内分泌科, 武汉 430015

儿童鞍区肿瘤是指发生在蝶鞍区的肿瘤,包括颅咽管瘤、鞍区生殖细胞瘤、视神经胶质瘤及下丘脑错构瘤等。由于特殊的结构特点,无论是鞍区肿瘤的原位占位效应,还是手术或放疗损伤,均可导致患者下丘脑及垂体功能障碍,出现下丘脑肥胖、继发性甲状腺功能减退症、继发性肾上腺皮质功能减退症、生长激素缺乏症(growth hormone deficiency, GHD)、低促性腺激素性性腺功能减退症及中枢性尿崩症等。近年来发现患有下丘脑及垂体疾病人群中非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)的发生率明显高于普通人群。越来越多的病例报道和研究[1-11]证实,下丘脑及垂体功能障碍是NAFLD、肝硬化甚至肝肺综合征发生的病因,但这一病因很容易被内分泌科和胃肠科医师忽视。本研究回顾性分析了鞍区肿瘤术后发生NAFLD的患儿临床特征,旨在提高儿科医师对儿童下丘脑及垂体功能障碍与NAFLD关系的认识,并对这类患儿进行常规的脂肪肝相关筛查和管理。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2017年1月—2021年12月于本院遗传代谢内分泌科规律随访的鞍区肿瘤术后垂体功能减退出现NAFLD患儿。纳入标准:(1)鞍区肿瘤手术或放疗后;(2)术后出现垂体功能减退(甲状腺激素轴、生长激素轴、性腺轴、促肾上腺皮质激素轴、垂体后叶功能,出现2种或以上);(3)肝脏超声检查符合弥漫性脂肪肝的表现[12];(4)若存在甲状腺功能减退和肾上腺皮质功能减退,在进行规律的激素替代治疗。排除标准:(1)既往使用引起肝脂肪变的药物(如他莫昔芬、丙戊酸钠、甲氨蝶呤等);(2)既往患乙型肝炎、丙型肝炎、自身免疫性肝病、肝豆状核变性等疾病;既往患脂肪酸氧化缺陷、溶酶体贮积病等遗传性肝病;(3)垂体激素替代过程中使用了超生理剂量的糖皮质激素。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 通过医院电子病历系统,收集患儿临床资料,包括性别,诊断鞍区肿瘤时的年龄、身高、体质量,鞍区肿瘤类型,治疗方式,鞍区肿瘤术后的垂体功能,治疗情况,诊断NAFLD时的年龄、身高、体质量,垂体功能,胰岛素样生长因子-1(IGF-1),空腹血糖(GLU),空腹胰岛素(INS),总胆固醇(TC),甘油三酯(TG),低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),谷丙转氨酶(ALT),谷草转氨酶(AST)。

1.2.2 数据分析 体质量指数(BMI)=体质量/(身高×身高)(kg/m2)。6岁以下患者采用2009年发布的《中国0～18岁儿童、青少年体块指数的生长曲线》[13]评估是否超重或肥胖;6岁及以上患者采用2018年发布的《WS/T 586-2018学龄儿童青少年超重和肥胖筛查》[14]评估是否超重或肥胖;胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰岛素(μIU/mL)/22.5[15],我国健康儿童和青少年的HOMA-IR<3[16]。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入规律随访且临床资料完整的鞍区肿瘤术后患者32例,其中10例(31.25%)出现了NAFLD。

10例患者中,男5例,女5例;9例为颅咽管瘤,均手术治疗;1例为生殖细胞瘤,局部放射治疗。10例患者在手术或放射治疗结束时均出现继发性甲状腺功能减退症、继发性肾上腺皮质功能减退症及GHD(表1),8例患者出现永久性中枢性尿崩症,2例患者因下丘脑渴感中枢受损出现渴感减退性高钠血症。所有患者均予左甲状腺素钠片、氢化可的松片口服替代治疗。中枢性尿崩症患者予去氨加压素片口服治疗,渴感减退性高钠血症患者在保证饮水量的基础上予小剂量去氨加压素片口服治疗,以维持血钠稳定。10例患者在诊断NAFLD前均未予重组人生长激素(recombinant human growth hormone, rhGH)替代治疗。病例3在诊断NAFLD后半年开始予rhGH治疗,病例10在诊断NAFLD后即开始予rhGH治疗。

表1 10例患者诊断垂体功能减退时的临床特征Table 1 Clinical features of the 10 patients when they diagnosed with hypopituitarism

10例患者诊断垂体功能减退时的中位年龄为8.4(6.2～9.8)岁;诊断NAFLD的中位年龄为11.9(8.7～12.6)岁。从诊断垂体功能减退至诊断NAFLD的中位年数为2.0(1.4～4.0)年。

10例患者诊断垂体功能减退时的身高标准差分值(standard deviation score, SDS)平均为(-0.83±1.56),诊断NAFLD时的身高SDS平均为(-1.40±1.42),身高增长速率明显减慢。

诊断垂体功能低下时,4例患者为超重,2例患者为肥胖,1例患者消瘦,3例患者体质量正常(表1);10例患者诊断NAFLD时均为肥胖,BMI较诊断垂体减退时平均增加(7.26±4.25)kg/m2(表2)。

表2 10例患者诊断NAFLD时的临床特征Table 2 Clinical features of the 10 patients when they diagnosed with NAFLD

2.2 实验室检查 诊断NAFLD时,10例患者的空腹血糖均正常,平均为(4.67±0.55)mmol/L,平均空腹胰岛素水平为(25.40±5.93)μIU/mL;10例患者HOMA-IR均>3,平均为(5.26±1.29);6例患者有高胆固醇血症(TC≥5.18 mmol/L[17]),平均为(5.67±1.25)mmol/L;9例患者有高甘油三酯血症(TG≥1.7 mmol/L[17]),余下1例患者TG升高(1.62 mmol/L),平均为(3.08±1.09)mmol/L;8例患者有高低密度脂蛋白胆固醇血症(LDL-C≥3.37 mmol/L[17]),平均为(3.97±1.27)mmol/L 。1例患者ALT及AST水平较正常值升高2～3倍,其余9例患者ALT及AST均大致正常,10例患者ALT水平平均为37(21～44)U/L,AST水平平均为30(23～44)U/L。

2.3 治疗及预后 病例3(女)诊断NAFLD半年后,身高161.3 cm,体质量65 kg,BMI 25.0 kg/m2,骨龄12.4岁(TW3法),开始予rhGH 1 IU睡前皮下注射,口服二甲双胍(0.5 g/次,2次/d);治疗1年后,患儿身高163.5 cm,体质量62 kg,BMI 23.3 kg/m2,HOMA-IR及TG较rhGH治疗前下降,TC、LDL-C降至正常范围,肝脏彩超示脂肪肝由中-重度变为轻度(表3)。病例10(男)在诊断NAFLD后予rhGH 2 IU睡前皮下注射,口服二甲双胍(0.25 g/次,2次/d)(签署超说明书用药知情同意书);治疗1年后,患儿BMI由23.5 kg/m2降至19.6 kg/m2,HOMA-IR、TC、TG、LDL-C均降至正常,肝脏超声提示脂肪肝消失(表4)。

表3 病例3 rhGH治疗前后各项指标的变化Table 3 Variations of observation indexes before and after rhGH treatment of case 3

表4 病例10 rhGH治疗前后各项指标的变化Table 4 Variations of observation indexes before and after rhGH treatment of case 10

3 讨论

NAFLD是除酒精及其他明确损肝因素所致的一种以肝细胞脂肪变性为特征的临床病理综合征,是与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤,其疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver, NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)及其相关肝纤维化和肝硬化[18]。随着世界范围内儿童肥胖的急剧增加,NAFLD已成为儿童慢性肝病的主要病因,儿童人群中NAFLD发病率为3%～10%,而在代谢综合征患者中,其发病率高达60%～70%[19]。NAFLD日益流行,但在预防和治疗方面却面临着越来越大的挑战[20]。

2021年韩国一项横断面研究[2]纳入了76例儿童起病垂体功能低下患者和74例年龄、BMI匹配的对照组,使用瞬时弹性成像和MRI进行脂肪肝的筛查,结果显示,垂体功能低下患者NAFLD的发生率明显高于对照组(71.1% vs31.1%)。2004年一项研究[4]

回顾性分析了21例垂体功能减退、下丘脑肥胖及颅咽管瘤术后合并NAFLD患者的临床特点,诊断下丘脑及垂体功能障碍时的年龄为(30±20)岁,间隔(6.4±7.5)年确诊NAFLD,在接受肝活检的10例患者中,6例为肝硬化,2例为NASH伴纤维化,2例为NAFL。18例患者接受了(66±33)个月的随访,2例需要肝移植,6例死亡,其中2例死于肝脏相关疾病。越来越多的病例报道下丘脑及垂体功能障碍患者甚至出现肝肺综合征,且大多在儿童期起病[5-11]。笔者团队[21]前期也报道了1例12岁10月龄的女性患儿,其在颅咽管瘤手术后出现下丘脑及垂体功能障碍,但未予规律治疗(包括甲状腺激素、糖皮质激素及生长激素的替代治疗),5年后诊断为肝肺综合征。

本中心规律随访的32例鞍区肿瘤术后垂体功能减退的儿童患者中,10例(31.25%)出现了NAFLD。诊断垂体功能减退时的中位年龄8.4(6.2～9.8)岁;诊断NAFLD的中位年龄为11.9(8.7～12.6)岁,从诊断垂体功能减退至诊断NAFLD的中位年数仅为2.0(1.4～4.0)年。由于是回顾性研究,患者可能在诊断之前已经出现了NAFLD。因此,下丘脑及垂体功能障碍可能会伴有进行性NAFLD,但常常未引起足够重视,导致患者面临更高的与肝脏相关的死亡风险。

本研究中的10例患者从诊断垂体功能低下至诊断NAFLD期间其BMI平均增加了(7.26±4.25)kg/m2,在诊断NAFLD时均为肥胖,HOMA-IR均>3,提示均存在胰岛素抵抗。下丘脑性肥胖是鞍区肿瘤术后常见的并发症之一,40%～50%的颅咽管瘤患者术后可出现下丘脑性肥胖[22]。下丘脑在调节能量和体质量稳态中起关键作用,且大多数病态肥胖的单基因综合征也是由下丘脑中表达的基因突变所导致[23]。下丘脑区域部分或全部损伤会导致饱腹感和能量消耗失调,出现食欲增加、能量消耗减少,导致胰岛素抵抗。胰岛素抵抗会增加脂肪酸在脂肪组织外的沉积,减少对脂肪的分解,并增加肝脏新生脂肪的生成[24-25]。

肝脏是生长激素的重要靶器官之一。生长激素对糖、脂代谢有多种生理作用,其可刺激糖原分解和糖异生,从而诱导胰岛素抵抗并促进内脏脂肪组织释放游离脂肪酸;同时,由于IGF-1具有胰岛素样作用,GHD所致的IGF-1降低又可能引起胰岛素敏感性下降。因生长激素对脂质和糖代谢的显著影响,其缺乏或过量均可能增加NALFD的发生风险[26]。鞍区肿瘤术后GHD的发生率高达68%～100%[27],GHD除了影响儿童身高增长之外,还可导致肌肉力量减少、内脏脂肪增加及血脂异常等。国内一项对93例垂体柄阻断综合征患者NAFLD发病率的研究[28]结果显示,93例患者中NAFLD和肝硬化的患病率分别为50.5%和4.3%;在NAFLD患者中,激素治疗不规范、中心性肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗和代谢综合征更为常见;在对多个变量进行分析后发现,IGF-1<-2个SDS与NAFLD患病率的增加相关。2012年日本一项研究[29]发现,对成人GHD合并NAFLD患者,已排除由酒精、病毒性肝炎及药物导致的肝脏脂肪变性,予rhGH治疗6～12个月可显著降低NAFLD患者的转氨酶水平,并改善NASH患者的脂肪变性和纤维化。这些研究表明,生长激素或IGF-1的缺乏对肝细胞脂肪变性的发生起重要作用,而生长激素或IGF-1的替代治疗可能改善肝细胞脂肪变性。

本研究中的10例患者均有生长激素缺乏,诊断NAFLD前均未予rhGH替代治疗。病例3(女)在诊断NAFLD半年后开始rhGH治疗,因当时其身高已161.3 cm,骨龄12.4岁,有胰岛素抵抗,且抗肿瘤治疗结束2年以上无肿瘤复发或进展迹象,根据《过渡期生长激素缺乏症诊断及治疗专家共识》[30]及《儿童非酒精性脂肪肝病诊断与治疗专家共识》[12],予rhGH 1 IU每日皮下注射,并给予二甲双胍(0.5 g/次,2次/d)口服,随访1年,患儿空腹胰岛素、TG及HOMA-IR均有所下降,TC、LDL-C下降至正常水平,肝脏彩超亦提示脂肪肝由中-重度变为轻度。病例10(男)在诊断NAFLD后即开始予rhGH 2 IU每日皮下注射,口服二甲双胍(0.25 g/次,2次/d),治疗1年,患儿身高增长约7.4 cm,BMI由23.5 kg/m2降至19.6 kg/m2,HOMA-IR、TC、TG、LDL-C均降至正常,肝脏超声提示脂肪肝消失。虽然体质量的变化受多种因素影响,二甲双胍对体质量减轻及胰岛素敏感性的改善也有积极作用,但rhGH治疗并未加重这两例患者的胰岛素抵抗,且对于尚有生长潜能的患者,可明显改善身高增长情况;rhGH联合二甲双胍治疗亦显著改善了患儿的BMI、HOMA-IR、血脂及肝脏的脂肪变性,且随访1年,并未发生不良反应。较为遗憾的是未对该患者在治疗前后予氢质子磁共振波谱成像,准确定量肝脂肪含量,以更直观地明确肝细胞中脂肪含量的变化。未来还需要更大样本量的研究来明确rhGH治疗对这类患者肝细胞脂肪变性的影响。

甲状腺激素及糖皮质激素对糖脂代谢也具有重要调节意义,但本研究中的10例患儿均在诊断垂体减退后即开始予正规的甲状腺激素和生理剂量的糖皮质激素替代治疗,故在本研究中未予讨论。

本研究是国内首次对鞍区肿瘤术后垂体功能减退儿童出现NAFLD的临床特征进行探讨,结果表明,有下丘脑及垂体疾病的儿童发生NAFLD的风险明显增加,其中下丘脑性肥胖导致的胰岛素抵抗及生长激素缺乏可能对NAFLD的发生起重要作用。对这类患儿应进行体质量管理和积极的垂体激素替代治疗,并应重视垂体激素的替代治疗,对他们进行常规的脂肪肝相关的筛查和管理具有重要意义。

伦理学声明:本研究方案于2022年5月10日经由武汉儿童医院伦理委员会审批,批号:2022R039-F01。

利益冲突声明:本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明:杜婷婷撰写论文;杜婷婷、姚辉、陈晓红对研究的思路及设计有关键贡献;罗杰、杨禄红、丰利芳、陈晓倩、胡曼、罗娟参与研究数据的获取和解释过程。