包萨如拉, 杜晓旭, 戈宏焱

1 内蒙古民族大学临床医学院, 内蒙古 通辽 028000; 2 内蒙古民族大学附属医院消化内科, 内蒙古 通辽 028000; 3 内蒙古民族大学医学院, 内蒙古 通辽 028000

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)目前已被国际专家更名为代谢相关脂肪性肝病(MAFLD),MAFLD与多种代谢状况密切相关,主要表现为超重/肥胖,2型糖尿病和代谢功能障碍等[1]。

MAFLD的全球患病率高达25%,在慢性肝病病因构成中占50%,目前为全球第一大慢性肝病[2]。MAFLD的发病率不断升高与久坐少动、高热量饮食及膳食结构不合理等有着密切的关系,值得关注的是有低龄化趋势[3]。MAFLD与胰岛素抵抗和代谢异常关系密切。有研究[4-5]发现,幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,HP)感染可能与胰岛素抵抗有关,并且HP感染与NAFLD发病风险相关,影响糖脂代谢。

MAFLD代替NAFLD概念,但与往的NAFLD相比较,MAFLD的诊断标准及覆盖人群都有一定程度上的差异[6]。因此开展本研究探索MAFLD发生风险是否与HP感染有关,以及HP感染与传统危险因素联合与MAFLD发生风险的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析内蒙古民族大学附属医院2017年1月—2021年12月收治的接受碳13尿素呼气试验的350例患者资料。依据腹部超声是否为脂肪肝将其分为MAFLD组(n=190例)和非脂肪肝组(n=160)。MAFLD诊断标准[1]:基于肝细胞脂肪变性的影像学检查(腹部彩超检查)基础上并以超重/肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍为其诊断标准之一。

1.2 纳入标准 至少存在下列因素中的两项:(1)血压≥130/85 mmHg或在特定药物治疗期间;(2)TG≥1.7 mmol/L或在特定药物治疗期间;(3)HDL-C<1.0 mmol/L(男性),<1.3 mmol/L(女性);(4)糖尿病前期:空腹血糖5.6～6.9 mmol/L或餐后2 h血糖7.8～11.0 mmol/L或糖化血红蛋白为5.7%～6.4%;这一标准不受饮酒量及其肝病的影响,可以在任何临床情境下使用。

1.3 排除标准 (1)伴有严重肝肾、心肺功能不全,脑血管疾病,消化道出血,肝硬化,急重感染;(2)恶性肿瘤病史;(3)糖尿病酮症酸中毒,糖尿病高渗昏迷;(4)伴有认知障碍、精神异常;(5)伴有血液系统疾病及免疫系统疾病;(6)胃大部手术史;(7)在过去4周内使用了抗生素、PPI、H2R拮抗剂以及铋剂等药物;(8)既往清除HP感染治疗的患者。

1.4 指标收集 体格检查:住院当日测量血压、身高、体质量;超重、肥胖:BMI≥23 kg/m2。实验室检查:空腹血糖、血脂(TC、TG、HDL-C、LDL-C)、肝功能(AST、AST、GGT);高甘油三酯血症:TG≥1.7 mmol/L。碳13尿素呼气试验:受检者空腹状态下维持正常呼吸,吹满一个气并拧紧(为0分钟呼气),然后100 mL温水送服1粒尿素13C颗粒(国药准字 H20061169,北京华亘安邦科技有限公司),静坐30 min后吹满另一个气袋并拧紧,收集2个气袋,在CB240833型碳13呼气检测仪上进行13CO2检测。13C-UBT阳性参考值为≥4。

脂肪肝诊断应用腹部彩色多普勒超声检查并有下列表现的两项为确诊脂肪肝:(1)肝区近场弥漫性点状高回声,回声强度高于脾脏和肾脏,远场回声衰减,光点稀疏;(2)肝内胆道结构显示不清。

2 结果

2.1 一般资料 患者年龄18～80岁。与非脂肪肝组相比,MAFLD组受试者的BMI、收缩压、舒张压、TG、空腹血糖、AST、GGT水平,以及男性、高血压、糖尿病、超重/肥胖,高甘油三酯血症、HP感染等比例均较高,HDL-C水平较低(P值均<0.05)(表1)。

表1 MAFLD组与非脂肪肝组临床资料比较结果Table 1 Comparison of clinical data between MAFLD and non-fatty liver groups

2.2 MAFLD患者中HP阳性与阴性组的其他相关疾病的分析结果 190例MAFLD患者中HP阳性75例,阴性115例。2组间各指标差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表2)。

表2 MAFLD患者中HP阳性组与阴性组的其他相关疾病的分布特征Table 2 Distribution characteristics of other related diseases in HP positive and negative groups in MAFLD group

2.3 MAFLD危险因素分析 以脂肪肝为因变量(存在=1,不存在=0),以是否存在HP感染(阳性=1,阴性=0)、性别(男=1、女=0)、是否存在糖尿病(存在=1,不存在=0)、是否存在高血压(存在=1,不存在=0),是否存在超重/肥胖(存在=1,不存在=0),是否存在高甘油三酯血症(存在=1,不存在=0)、年龄、LDL-C、 HDL-C、空腹血糖作为自变量,进行二元Logistic回归分析,结果显示,HP感染、高血压病史、糖尿病、超重/肥胖、空腹血糖和高甘油三酯血症为MAFLD的危险因素(P值均<0.05)(表3)。

表3 MAFLD的危险因素多因素分析Table 3 Multivariate analysis of risk factors for MALD

2.4 HP感染和传统危险因素对MAFLD的联合作用的分析结果 Logistic回归分析结果显示:HP感染提高了糖尿病、超重/肥胖、高甘油三酯血症、高血压受试者的MAFLD发病风险(OR分别为12.267、14.005、7.911、7.364,P值均<0.001)(表4)。

3 讨论

以往研究[7-8]表明NAFLD的发病风险不仅有传统危险因素(肥胖、高血压、高血脂、糖尿病)等,还有可能跟HP感染有关。本研究也得出同样的结论:MALFD的发病风险与NAFLD相似,MAFLD发病的危险因素是超重/肥胖、高血压、糖尿病、高甘油三酯血症、血糖、HP感染,说明该病的发生除了与血脂等危险因素相关外, HP感染也是主要的危险因素。

该研究表明MAFLD组在BMI、收缩压、舒张压、甘油三酯、空腹血糖、AST、GGT、男性、高血压、高甘油三酯血症、肥胖与超重比方面均较非脂肪肝组高,MAFLD组的HDL-C较对照组低,差异有统计学意义,上述研究结果和国内外的有关研究[6,9]结果基本一致。同时MAFLD组的HP感染比例(38.9%)、糖尿病比例(65.8%)都较高(P值均<0.05),这也与以往研究基本吻合[10-11],表明MAFLD患者易发生HP感染及糖尿病。

既往有很多临床研究探讨HP感染与NAFLD的关系,伊朗的一项荟萃分析[8]结果表明,感染HP患者发生NAFLD的风险增加22%～27%,HP是NAFLD发病的独立危险因素;我国一项横断面调查[12]结果表明,NAFLD的发生与HP感染呈正相关,特别在女性和高血脂人群中。埃及一项前瞻性研究[13]结果表明在没有NAFLD基线的无症状受试者中HP感染被确定为NAFLD发生的潜在风险,HP感染为NAFLD发生的独立危险因素;包括以上三项研究在内的大量研究表明HP感染为NAFLD的独立危险因素。但同时,也有些研究指出HP感染与NAFLD无关,一项横断面研究[14]结果表明感染HP的受试者代谢状况与未感染的受试者相比较差,危险因素分析结果显示NAFLD的发病风险与HP感染无关;另一项研究结果[15]显示,对照组与NAFLD患者的HP感染率之间差异无统计学意义。以上研究结果不一致,可能与地域差异、种族差异、HP感染诊断方法不同等有关。

MAFLD的概念提出后关于HP感染的研究较少,发病机制尚不明确,但HP感染与NAFLD发生的机制已经提出几种可能[16-18]:(1)炎性介质和脂肪因子:特别是CRP、IL-6、TNF-α;(2)胰岛素抵抗;(3)脂质谱改变;(4)肠道通透性及肠道微生态的改变。既往有些HP感染与NAFLD相关研究入选研究对象包含合并肥胖、糖尿病、代谢功能障碍,因此发病机制有可能一致。

本研究不仅分析HP感染、糖尿病、高血压、高甘油三酯血症、肥胖与MAFLD的发病风险相关性,还分析HP感染联合其他危险因素(糖尿病、高血压、高甘油三酯血症、肥胖)对MAFLD的发病风险的相关性,发现联合因素的风险比均高于单一因素的风险比,说明可能HP感染合并其他危险因素更进一步增加MAFLD的发生,这可能与HP感染导致了强烈的促炎细胞因子环境有关,也被认为与肠道菌群有密切的关系[17-18]。此前有大量证据[19-21]表明MAFLD是与糖尿病相关的疾病,糖尿病是MAFLD的诊断标准之一,本研究证实糖尿病与MAFLD发病的风险正相关,并且HP阳性的糖尿病受试者患MAFLD的风险高于HP阴性的糖尿病受试者。此外还观察到,超重/肥胖可增加MAFLD的风险,HP阳性超重/肥胖的受试者的MALFD风险高于HP阴性非超重/肥胖的受试者,HP感染和超重/肥胖可能会进一步提高MAFLD的风险性。以往研究[22]表明,肥胖可能在胰岛素抵抗和炎症的发生方面扮演了重要角色。也注意到高血压和MAFLD发病危险有密切的关系,和大量的研究结果相一致[23]。目前数据显示HP感染并发高血压使MAFLD发生的危险增加。本研究发现空腹血糖和高甘油三酯血症是MAFLD发病的危险因素,与以往研究一致[24-25]。该研究还发现HP阳性的高甘油三脂血症受试者发生MAFLD的风险比HP阴性的无高甘油三酯血症受试者高,但低于HP阴性的高甘油三脂血症受试者,这种结果可能与HP阴性的高甘油三酯血症受试者服用降血脂药物或者其他运动、饮食等干预有关。

NAFLD患者合并HP感染后影响脂质谱、肝功能及其他相关并发症(肝纤维化、高血压、糖尿病等)[4-5,13,26-27]。首先,关于血脂方面,研究[28-29]表明NAFLD合并HP感染改变脂质谱,包括低HDL-C、高LDL-C和TG、胆固醇;但本研究未发现MAFLD患者中HP阳性组和阴性组之间有血脂方面的差异,与其他研究[7,30]结果一致。这些差异可能与流行病学分布、HP感染评估方法的不同,以及患者饮食、生活方式等有关。另外,本研究未发现MAFLD患者中HP阳性和阴性组之间肝功能(ALT、AST、GGT等)有差异。Goo等[31]一项动物模型试验中发现,HP感染处理组肝纤维化评分及血清ALT、AST均比HP阴性组高;另外一项研究[27]中HP感染是肝硬化的危险因素。结果提示慢性HP感染可能在肝纤维化中发挥作用。高血压、糖尿病是代谢相关疾病,在MAFLD的发病中起重要作用。还有研究[32]发现单一HP阳性组或NAFLD组合并2型糖尿病、高血压的比例高,但NAFLD合并HP阳性组中这一比例与对照组(NAFLD无HP感染组)无统计学差异,与本研究一致。此外,另有研究[13]显示,NAFLD合并HP感染者更易患2型糖尿病及高血压,以上结果不一致可能与研究人群用药情况、生活方式、饮食等相关。本研究未在MAFLD的严重程度与HP感染之间进行分析,但以往研究[33]表明,HP感染与NAFLD患者的严重程度分级或脂肪变性状态呈正相关,重度NAFLD患者的HP感染率更高。MAFLD可以合并酒精性肝炎、病毒性肝炎,本研究中合并的患者比较少,无法确定HP感染和乙型肝炎、酒精性肝炎对MAFLD的交互作用,这是本研究的局限性。

本研究受试者既往无根除HP病史。以往研究评估HP根除治疗对NAFLD患者的效果仍存在争议。有研究[34]结果表明,根除HP本身可能不会影响消化不良的NAFLD患者的肝脏脂肪含量、肝功能、脂质谱、胰岛素抵抗和人体测量值。但另一项随机对照研究[35]证实了根除NAFLD患者的HP感染的显著效果,HP根除治疗可通过减少体内炎症指标来改善NAFLD的代谢指标和肝脏脂肪变性程度。

综上,MAFLD的发病风险与NAFLD相似,HP感染与MAFLD风险之间存在正相关,HP感染联合一些传统危险因素(高血压、糖尿病、超重/肥胖、高甘油三酯血症)可能会进一步加重MAFLD发生的风险。为了澄清这一关系,可进行大规模的前瞻性研究,调查HP是否在MAFLD的发生和发展中发挥病因学作用。此外,本研究结果也提示临床医生,当发现MAFLD合并HP感染时,应在控制其他传统危险因素的基础上积极清除HP感染,以便更好地预防MAFLD的发生。

伦理学声明:本研究由内蒙古民族大学附属医院医学伦理委员会于2022年4月6日批准,批号为NM-LL-2022-04-06-03。

利益冲突声明:本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明:包萨如拉负责课题设计,搜集资料,统计分析,论文撰写等工作;杜晓旭负责数据搜集和整理资料;戈宏焱负责写作思路的制订,论文的写作指导,修稿以及最终定稿等工作。