涂 颖, 李 雪, 陈美娟1,, 徐华谦, 汤善宏1,

1 西南医科大学临床医学院消化内科, 四川 泸州 646000; 2 西部战区总医院消化内科, 成都 610083; 3 成都市龙泉驿区第一人民医院消化内科, 成都 610100

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure,ACLF)由急性诱发事件致肝功能急剧恶化,其特征表现为肝内及肝外器官衰竭所致的短期高死亡率[1]。目前,有关ACLF预后模型较多,如终末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD)系列评分、序贯器官功能衰竭评估(sequential organ failure assessment,SOFA)评分及亚太肝病学会ACLF研究联盟(AARC)评分等,现有模型大多关注器官衰竭及肝储备功能,尽管均有助于预测ACLF病死率,但模型计算较为复杂,且未关注肝再生能力,因此存在一定局限性。已有证据[2]表明,血小板(PLT)在促进肝再生和保护肝细胞方面具有积极作用,PLT是慢性肝病进展至肝纤维化的重要预测因子,其通过使肝星状细胞失活来改善肝纤维化,同时释放促有丝分裂因子,与肝窦内皮细胞、肝Kupffer细胞相互作用等多种机制参与肝再生[3-4]。PLT对有效预测肝损伤程度及疾病诊治均发挥着重要作用。因此,本研究拟分析PLT在HBV相关ACLF(HBV-ACLF)诊治中的作用,评估现有PLT相关及预后模型对HBV-ACLF的预测价值,为临床诊治策略提供新依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2018年1月—2022年1月于西部战区总医院消化内科诊断为HBV-ACLF的患者。纳入标准:参考《肝衰竭诊治指南(2018年版)》[5]。排除标准:合并肿瘤、严重基础疾病者;合并其他病毒性肝炎、酒精性肝病、药物性肝损伤等其他肝病者;使用激素者;近期服用抗血小板药物,肝素、华法林抗凝者;临床资料缺失及失访者。

1.2 治疗方法 所有患者入院时均给予保肝、退黄、营养支持、防治并发症等常规综合治疗以及人工肝血浆置换治疗。

1.3 临床资料收集与随访 收集所有患者年龄、性别信息,入院24 h内血常规、肝肾功能、凝血功能等指标,包括PLT计数、WBC、中性粒细胞计数(Neu)、凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值(INR)、ALT、AST、Alb、TBil、AFP、肌酐(Cre)等,根据公式计算血小板/白细胞比值(PWR)、LPACLF评分、MELD评分、白蛋白-胆红素(ALBI)评分。计算公式:PWR=PLT/WBC[6];LPACLF=-5.04-0.056×年龄-0.002×AFP-0.010×PLT+0.002×TBil+0.877×INR[7];MELD=3.8×lnTBil+11.2×ln(INR)+9.6×ln(Cre)+6.4×(病因: 胆汁性或酒精性0,其他1)[8];ALBI=0.66×log10TBil-0.085×Alb[9]。通过门诊就诊及电话随访患者180天的生存情况,将患者分为生存组和死亡组。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入HBV-ACLF患者236例,其中男186例,女50例,平均年龄(49.02±12.31)岁。两组间性别、WBC、Neu、PT、Alb、ALT、AST、AFP、Cre水平及LPACLF评分差异无统计学意义(P值均>0.05);死亡组年龄、INR、TBil、MELD评分、ALBI均高于生存组,PLT水平、PWR评分均低于生存组,差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表1)。

表1 两组HBV-ACLF患者临床特征比较Table 1 Comparison of characteristics of HBV-ACLF patients in survival group and death group

2.2 PLT与感染指标、肝功能指标的相关性分析 Pearson相关性分析显示,PLT与PT之间无相关性(r=-0.108,P=0.097),与肝硬化的发生及INR呈负相关(r值分别为-0.332、-0.194,P值分别为<0.001、0.003)。

2.3 PLT与HBV-ACLF预后的相关性分析 将年龄、PLT、INR、TBil纳入多因素Logistic回归分析,结果显示,年龄、PLT、INR为HBV-ACLF患者180天预后的独立影响因素(P值均<0.05)(表2)。校正其他因素后,将年龄、PLT、INR纳入回归模型,分析获得新的预测模型:AIP=0.006×年龄+0.187×INR-0.001×PLT。

表2 HBV-ACLF患者180天预后多因素Logistic分析Table 2 Multivariate Logistic analysis of 180-day prognosis of HBV-ACLF patients

2.4 AIP评分与MELD、ALBI评分对HBV-ACLF预后预测价值比较 AIP评分模型对预测HBV-ACLF患者180天生存率ROC曲线下面积(AUC)为0.718 (敏感度为81.1%,特异度为54.1%),而PLT、PWR、LPACLF评分、MELD评分、ALBI评分的AUC分别为0.673、0.659、0.588、0.647、0.578(表3,图1)。AIP评分模型的cut-off值为0.48。Kaplan-Meier生存分析发现,高AIP评分组(cut-off值≥0.48)的生存率明显低于低AIP评分组(cut-off值<0.48)(P<0.001)(图2)。上述结果提示,AIP模型对HBV-ACLF患者180天生存预测效能优于其他模型,AIP≥0.48是HBV-ACLF患者180天预后不良的临床预警信号。

图1 AIP评分与MELD、ALBI评分对HBV-ACLF预后的ROC曲线Figure 1 Prognostic ROC curve of PLT and related models, MELD and ALBI models for HBV-ACLF

图2 不同AIP评分组的无移植存活率比较Figure 2 Comparison of transplant-free survival rate among different AIP groups

表3 AIP评分与MELD、ALBI评分对HBV-ACLF预后的预测价值比较Table 3 Comparison of prognostic value of PLT and related models, MELD and ALBI models for HBV-ACLF

3 讨论

ACLF病情进展迅速,短期(28天)病死率可达50%～90%[9]。肝炎病毒感染、继发感染及内毒素血症可引起自身免疫功能紊乱,导致体内循环免疫复合物作用于PLT,从而使PLT发生自身免疫性溶解,高水平PLT具有促血栓形成、激发系统性炎症反应的作用[2]。目前,大多数预测模型未能考虑全身炎症反应,但炎症反应强度与预后显著相关。研究[10]显示,PWR为HBV-ACLF预后的独立预测指标,结合感染指标对MELD评分进行优化,PWR联合MELD评分对HBV-ACLF短期预后有较好的预测价值。Jie等[6]研究表明,低PWR可能是HBV-ACLF患者预后不良的依据之一。

2019年亚太肝病学会共识会议[11]指出,随着时间的推移,部分ACLF患者的肝损伤、纤维化和门静脉压力逐渐降低,肝储备改善。如果急性诱发事件能够得到控制,ACLF是潜在可逆的。研究[12]发现,肝硬化患者肝损伤所触发ACLF的肝内和凝血功能衰竭非常普遍。PLT被认为是包括炎症和组织再生在内的其他几种病理生理过程的相关调节剂。血小板富含许多止血所需的蛋白质,以及诱导肝再生相关的生长因子。目前,越来越多的证据显示PLT通过与肝细胞的相互作用、生长因子的释放和信号的作用参与肝再生。Xu等[7]研究显示,PLT计数动态变化可作为HBV-ACLF 90天存活率的新预测指标,并建立了LPACLF评分模型。MELD及其衍生模型已发展10余年,其在识别不良事件、预测预后及肝源分配等方面具有重要临床价值,但由于MELD评分未考虑肝储备功能和肝再生功能,因此对ACLF患者的预测存在局限性。

本研究发现,年龄、INR及PLT计数是HBV-ACLF患者180天预后的独立影响因素,由此建立AIP评分模型。肝硬化是影响PLT的一个重要因素,肝衰竭会出现不同程度凝血及PLT功能障碍,而PLT减少通常是慢性肝病和早期肝硬化的首发问题。本研究主要选取PLT、PWR、LPACLF、MELD、ALBI和AIP新评分模型进行比较,结果显示,PLT、LPACLF、AIP模型对HBV-ACLF患者不良预后的分辨能力优于MELD及ALBI模型,其中,PWR特异度达81.9%。因此,笔者团队认为PLT是较为理想的HBV-ACLF预后标志物,包含PLT指标的预测模型对HBV-ACLF临床诊治和预后具有指导价值。

综上所述,ACLF病死率高,客观评价炎症、肝再生及凝血指标等对准确进行预后判断至关重要。本研究验证了PLT与HBV-ACLF预后的相关性,认为PLT可以作为综合评价预后的潜在指标之一,相较于MELD系列评分模型,含PLT指标的预测模型兼顾了肝脏、凝血功能及炎症反应等情况,能够更加准确地预测患者预后。本研究亦存在一定局限性,鉴于ACLF病因及发病机制的不同,PLT在其他病因引起的ACLF患者中的预测效能需进一步探究,后续笔者团队拟开展大规模、前瞻性队列研究,动态监测PLT等指标/模型的评估情况,对本研究建立新的AIP评分模型进行验证和完善。

伦理学声明:本研究方案于2020年7月9日经由西部战区总医院伦理委员会审批,批号:2020ky005。

利益冲突声明:本文不存在任何利益冲突。

作者贡献声明:涂颖、李雪负责研究设计,数据收集与分析,稿件撰写;陈美娟负责数据收集与分析;徐华谦负责数据分析,稿件修改;汤善宏负责研究设计与把控,并最终定稿。