庄 辉

北京大学医学部病原生物学系和感染病中心, 北京 100191

2022 年 12 月,中华医学会肝病学分会和感染病学分会联合发布了《慢性乙型肝炎防治指南 (2022 年版)》(以下简称“指南”),该《指南》的亮点之一:对慢性HBV 感染自然史分期的命名和定义进行了修订。本文仅就该《指南》修订过程中关于慢性 HBV 感染自然史的讨论要点简述如下。

1 是沿用2019年版指南还是与国际接轨新的自然史分期?

直至 2022 年 10 月,本《指南》仍沿用 2019 年版指南对慢性 HBV 感染自然史分期的命名和定义[1]。但 2019 年版指南对自然史的分期和命名存在如下问题:(1) 目前国内外大多数指南、共识和专家意见均已将慢性 HBV 感染自然史分为 HBeAg 阳性慢性 HBV 感染、HBeAg 阳性慢性乙型肝炎、HBeAg 阴性慢性 HBV 感染和 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎等 4 个期[2-7],因多项研究[8-13]表明,所谓免疫耐受期或非活动期 HBV 感染均存在 HBV 特异性 T淋巴细胞免疫;有 HBV DNA整合,肝细胞癌发生已经启动;有疾病进展,而非良性期;(2) 2019 年版指南表2 的题目为“慢性 HBV 感染自然病程分期”欠妥,各国指南均称自然史 (natural history),国内也习惯称“自然史”,不应称自然病程分期;(3) 该表2 中右侧第一列抗-HBs、抗-HBe 和抗-HBc 是多余的,各国指南只列对慢性 HBV 感染自然史分期有用的 HBsAg、HBeAg、HBV DNA、ALT 和肝脏病理学等 5 项[1](表1);(3) 将所谓免疫清除期和再活动期的 HBV DNA 水平分别定为>104IU/mL 和103IU/mL,与该指南推荐意见 6:“血清 HBV DNA 阳性、 ALT 持续异常(大于正常值上限)且排除其他原因所致者,建议抗病毒治疗”相矛盾。

表1 慢性 HBV 感染自然病程分期[1]Table 1 Phases of the natural course of chronic HBV infection[1]

表2 各国指南界定的“免疫耐受期”HBV DNA 水平Table 2 HBV DNA threshols for the immune tolerant phase recommended by international guidelines

2 将原免疫耐受期和非活动期分别称 HBeAg 阳性和阴性“慢性 HBV 感染”是否合适?

有专家认为,将原免疫耐受期和非活动期分别称 HBeAg 阳性和阴性“慢性 HBV 感染”不合适,建议将“免疫耐受期”称为“HBeAg 阳性慢性 HBV 携带者 ”,将“非活动期”称为“非活动性 HBsAg 携带者”。但传染病学对“感染” 和“疾病”是有不同定义的。例如:(1)HIV RNA 阳性,但无任何临床症状和体征,称为“HIV 感染”;如HIV RNA 阳性,并有临床症状和体征,则称为“艾滋病”[14-15]。(2)如粪便脊髓灰质炎病毒检测阳性,但无任何临床症状和体征,称“脊髓灰质炎病毒感染”;如粪便脊髓灰质炎病毒检测阳性,并有临床症状和体征,则称为“脊髓灰质炎患者”。(3) 如新冠病毒核酸或抗原阳性,但无任何症状和体征,称为“新冠病毒感染”;如新冠病毒核酸或抗原阳性,并有临床症状和体征,则称为“新冠病 (Corona Virus Disease 2019, COVID-19)”。

3 免疫耐受期 HBV DNA 水平是 108 IU/mL 还是 107 IU/mL?

有专家根据参考文献[16]提出,将所谓免疫耐受期患者的 HBV DNA 水平定为108IU/mL。经查,该文HBV DNA 水平的单位是拷贝/mL,且其免疫耐受期患者的入组标准为107拷贝/mL。大部分指南界定的“免疫耐受期”HBV DNA 水平为>107IU/mL[2-3,17-23](表2)。

4 有无不确定期?自然史4个期是否序贯的?

不确定期是指初治慢性 HBV 感染者随访 1 年,其 HBV DNA、ALT、HBsAg水平及组织学不符合自然史的 4 期,称为“不确定期”患者,占慢性 HBV 感染者的 28%～55%[24-26]。

由于本《指南》将 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎 (免疫清除期、免疫活动期) 和 HBeAg 阴性乙型肝炎定义为 HBV DNA 阳性、ALT 异常、肝脏有显著炎症坏死和/或纤维化,该 2 期一般无不确定期。因此,不确定期主要是 HBeAg 阳性和阴性慢性 HBV 感染。因其疾病进展的风险较高,可能需要抗病毒治疗[24,27]。

为正确理解慢性 HBV 感染自然史的 4 个期与免疫和疾病进程的关系,经讨论,本《指南》特别作了 2 点说明:(1) 尽管自然史分期曾采用免疫学概念来描述,但尚缺乏直接的免疫学证据支持和免疫学指标界定,目前所采用的病毒学、生物化学和组织学指标也难以对所有感染者进行明确分期;(2) 慢性 HBV 感染自然史 4 个期不是序贯的,并非所有 HBV 感染者都会序贯出现这个 4 期。青少年或成年时期感染 HBV,多无“免疫耐受期”,而直接进入“免疫清除期”;HBeAg阴性慢性乙型肝炎可以从 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎直接发展而来,而并不一定要经过“非活动期”。但抗病毒治疗的 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎,可由非活动期发展为 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎[28]。

5 慢性 HBV自然史分期与临床诊断是否一致?

2019 年版指南中,慢性 HBV 感染的自然史分期与临床诊断和慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的推荐意见不一致,但本《指南》两者已基本一致,仅 HBeAg 阳性慢性 HBV 感染临床诊断为“慢性 HBV 携带状态”;HBeAg 阴性慢性 HBV感染临床诊断为“非活动 HBsAg 携带状态”,但其诊断标准两者完全一致[28]。

6 HBeAg 阴性慢性 HBV 感染 (非活动期、免疫控制期) 的 HBV DNA 水平是否定为阴性?

本《指南》将 HBeAg 阴性慢性 HBV 感染 (非活动期、免疫控制期) 的 HBV DNA 水平定为阴性似欠合适:(1) 缺乏循证医学证据;(2)与国际指南不一致,已发表的国际指南或专家意见均将 HBeAg 阴性慢性 HBV 感染 (非活动期、免疫控制期) 的 HBV DNA 水平定为<2 000 IU/mL[2-4,6,18-21,23](表3);(3) 本指南将该期 HBV 感染者的 HBsAg 定为<1 000 IU/mL,一般 HBsAg初治 HBV 感染者的 HBV DNA 很少为阴性。

表3 各国指南建议HBeAg 阴性慢性HBV 感染(非活动期、免疫控制期) 的 HBV DNA 水平Table 3 HBV DNA thresholds for the HBeAg negative chronic HBV infection (inactive or immune control phase) recommended by international guidelines

7 小结

慢性 HBV 感染自然史可分为 HBeAg 阳性慢性 HBV 感染、HBeAg 阳性慢性乙型肝炎、HBeAg 阴性慢性 HBV 感染和 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎;慢性 HBV 感染自然史的 4 个期不是序贯的,并非所有 HBV 感染者都会序贯出现这个 4 期;HBeAg 阴性慢性乙型肝炎可以从 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎直接发展而来,不一定要经过“非活动期”;但经抗病毒治疗的HBeAg阳性慢性乙型肝炎可经“非活动期”发展为HBeAg 阴性慢性乙型肝炎 (再活动期);不符合慢性 HBV 感染自然史 4 个期的患者,称为不确定期,在慢性 HBV 感染者中占 28%～55%,应引起重视;HBeAg 阴性慢性 HBV 感染 (非活动期、免疫控制期) 的 HBV DNA 水平建议修改为<2 000 IU/mL,以便与国际指南一致。

利益冲突声明:本文不存在任何利益冲突。