杨梅丽 郑 凝

天津市北辰医院内分泌代谢科 (天津 300400)

总所周知，能量代谢失调是慢性肾脏病(CKD)的主要发病机制之一，主要表现为多种细胞代谢调节紊乱，包括糖代谢方面受损、蛋白质代谢方面改变、代谢性酸性物质堆积导致的酸中毒以及慢性炎症因子引起慢性炎症反应。CKD患者能量代谢失调可导致体重增加、超重、肥胖，从而引发更高的死亡率，其中发生的潜在机制仍不清楚。研究表明肾脏血流量减少、肾脏功能减退与肾氧耗降低、低代谢状态密切相关。CKD患者由于尿毒症毒素作用可导致糖氧化和胰岛素敏感性受损。大量的研究表明，Irisin作为运动激活物质，并且是机体的能量代谢枢纽[1-4]，为研究CKD患者能量代谢失衡奠定了理论基础[5-6]。本研究旨在探讨新发2型糖尿病(T2DM)患者血清Irisin与肾脏功能的相关关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料招募40岁以上未确诊糖尿病且无其它急慢性疾病的群体。根据糖耐量实验(OGTT)结果(世界卫生组织诊断标准)分为糖耐量正常(NGT)组与新发T2DM组。随机筛选40例确诊新发T2DM，以及与性别相匹配的40例NGT群体(NGT40例，初发T2DM 40例)。空腹血糖受损者且/或糖耐量异常者均剔除。

1.2 方法测定身高、体重(脱鞋)、腰围、臀围；人体成份用INBODY S10测定；测定空腹血糖(FPG)，饮75g无水葡萄糖溶于250mL水，测定2小时血糖；糖化血红蛋白用HLC-723G7测定；生化指标、C-反应蛋白(CRP)用DXC800测定；空腹胰岛素(FINS)用BECK及其试剂测定；用ELISA试剂(PHOENIX PHARMACEUTICALS)(批内差异＜10%，批间差异＜15%)检测血清Irisin。肾小球滤过率(eGFR)(mL/min/1.73m2)：175×(血肌酐-1.154)×(年龄-0.203)×0.742(若女性)。胰岛素抵抗指数：HOMAIR= FPG(mM)×FINS(mU)/22.5。胰岛素分泌指数：HOMAβ=20×FINS(mU)/(FPG(mM)-3.5)。

1.3 观察指标及评价标准观察NGT对照组与新发T2DM组的基本代谢参数及血清Irisin水平，并评估二者的相关性。

1.4 统计学方法用SPSS 17.0进行统计分析。用t检验、χ2检验进行组间比较；计量资料用(±s)表示；分别运用Pearson相关分析以及多重线性回归分析进行相关分析；P＜0.05有统计意义。

2 结 果

2.1 新发T2DM组与NGT对照组的临床指标见表1。

表1 两组临床指标的比较

2.2 NGT对照组与新发T2DM组Irisin的相关分析见表2。

表2 Irisin与临床指标的相关分析

2.3 Irisin的多重线性回归分析见表3、表4。

表3 Irisin 与eGFR的多重线性回归分析

表4 Irisin 与C-反应蛋白的多重线性回归分析

3 讨 论

众多研究认为，运动不仅可以减少能量代谢相关性的慢性炎症反应[7]，还可以增加机体的骨骼肌肌肉力量，从而改善CKD患者的生活质量。体力活动减少、骨骼肌代谢受损和胰岛素抵抗均可导致能量消耗减少。能量代谢相关性的慢性炎症反应、酸性物质的堆积、尿毒血症的毒素蓄积等很可能是CKD患者发生胰岛素抵抗的主要原因。胰岛素抵抗不仅可以引起三大能源物质发生代谢紊乱，还可以导致肾小球动静脉血流动力学发生动态变化、尿微量白蛋白生成增加等。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)在调节能量代谢失衡方面发挥着重要作用，同时也是防治以胰岛素抵抗为主的能量代谢紊乱性疾病的主要靶点。AMPK激活后通过调节脂代谢以改善胰岛素敏感性。增强AMPK磷酸化水平可以促使骨骼肌组织产生PGC-1α、FNDC5增多，同时Irisin水平亦生成增多。

众多研究认为，AMPK活性的降低与CKD的发生息息相关。有关Irisin与肾脏功能的研究曾有报道[8-10]。大多研究认为CKD患者血清Irisin水平很可能是由AMPK介导的，同时也表明Irisin很可能参与了CKD的能量代谢调节。而本研究显示eGFR独立于其它变量与血清Irisin呈正相关，充分表明Irisin很可能在CKD的能量稳态失调方面发挥了一定的作用，AMPK-PGC-1α-FNDC5-Irisin轴可能参与了其中的能量代谢调节机制，具体调控机制仍需进一步论证。

CRP被公认为胰岛素抵抗及糖尿病并发症的预测因子，尤其是与糖尿病肾病的尿微量白蛋白浓度存在密切相关性[11]。胰岛素抵抗通过激活脂肪组织分泌脂肪因子、激活骨骼肌组织分泌肌细胞因子，在这些细胞因子的相互作用下来调控机体的能量代谢、免疫炎症反应等。譬如胰岛素抵抗促使脂肪组织生成致炎因子肿瘤坏死因子(TNF-α)增多，它可以激活T细胞产生多种炎症因子。除此，胰岛素抵抗时也可以增强血浆瘦素(LEP)水平的表达，通过进一步增强CRP、TNF-α等多种炎性因子水平的表达，从而产生一系列交错复杂的免疫炎症反应。Irisin作为运动激活物、能量代谢的纽带，被认为与炎症因子存在密切相关性[12-15]。既往研究发现Irisin可通过减少TNF-α、LEP的产生来调控胰岛素抵抗引起的炎性与抗炎性平衡。Irisin还可通过下调TLR4/MyD88通路以减少TNF-α、白介素-6的生成以发挥潜在的抗炎特性。本研究显示CRP独立于其它变量与血清Irisin呈负相关，提示Irisin在肾脏疾病的免疫炎症方面亦发挥了一定的作用。

本实验存在的不足：(1)样本量较小；(2)未考虑Irisin在不同分期的肾脏功能不全患者的表达水平。因此，仍需大量的样本在肾功能不全的不同阶段以及在细胞学、基因学、蛋白质学等方面进一步探讨Irisin在此方面的作用机制。

综上所述，新发T2DM患者血清Irisin较NGT偏低，并且独立于其它变量与eGFR、CRP密切相关，提示Irisin很可能在免疫炎症方面对肾功能发挥了一定的作用。