梁健 张振 曾怡

Graves眼病(Graves ophthalmopathy)是甲状腺功能亢进患者最常见的甲状腺外症状,可造成患者眼外观改变、视力下降、复视甚至失明等,是主要致盲原因之一,严重影响患者的身心健康和生活质量[1,2]。Graves眼病病因并不十分明确,且缺乏特效的治疗方法[2-4];它是一种自身免疫介导的炎症性疾病,活动期以炎性反应为主,炎性细胞浸润,多种炎性质因子升高[5,6]。C-反应蛋白(CRP)、血沉(ESR)、中性粒细胞计数、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)是炎性标志物,用于评估炎症的严重性和疗效预后[7]。目前有研究显示炎性指标可反映Graves眼病的炎症负荷状态[8],本文回顾性研究上述炎症指标与Graves眼病活动性的关系,以及促甲状腺素受体抗体(TRAb)、抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)滴度水平与Graves眼病活动性的关系,评估这些指标是否可作为判断GRAVES眼病活动性的客观指标,为Graves眼病的诊疗和随访提供更客观的证据。此外,眼球突出是Graves眼病患者是典型表现,也是外观改变最明显的症状[8,9],一定程度反映眼病进展的严重程度。本研究还探讨甲状腺自身抗体、炎症指标与Graves眼病患者突眼度的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年6月至2020年3月南方医科大学珠江医院内分泌代谢病科接受治疗的Graves眼病患者103例,按临床活动度评分(clinical activity score,CAS)标准分为非活动组(CAS<3,n=53)和活动组(CAS≥3,n=50)。参考Bartalena等[11]推荐的Graves眼病CAS评分进行分组:(1)眼痛、眼胀感;(2)向上下或两侧凝视时眼痛;(3)眼睑充血;(4)结膜弥漫性充血;(5)结膜水肿;(6)眼睑水肿;(7)肉阜出现肿胀;(8)突眼度在3个月内增加≥ 2 mm;(9)视力在3个月内下降;(10)眼球活动度在3个月内下降。每种表现为1分,≥ 3分定为活动性。活动组:男26例,女24例;年龄23～68岁,平均年龄(41.89±9.27)岁;病程6个月～24个月,平均病程(15.74±3.29)个月。非活动组;男28例,女25例;年龄24～69岁;平均年龄(42.89±9.27)岁;病程6个月～25个月,平均病程(15.96±3.53)个月。2组年龄、性别比及病程差异无统计学(P>0.05),具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准:符合Bartley诊断标准[10]:①有眼睑退缩者,只要合并以下体征或检查证据之一便可诊断为Graves眼病:a.甲状腺功能异常,患者血清中TT3、TT4、FT3、FT4水平升高,TSH水平下降;b.眼球突出,其眼球突出度≥18 mm,双眼球突度相差>2 mm;c.眼外肌受累,眼球活动受限,CT或MRI发现眼外肌增大;d.视神经功能障碍,包括视力下降,瞳孔反射、色觉、视野异常,无法用其他病变解释。②缺乏眼睑退缩者:必须有甲状腺自身抗体异常,合并有眼球突出或视功能障碍或眼外肌受累之一,并排除其他眼病引起的类似的体征。

1.2.2 排除标准:①患有眶后占位性病变等其他眼部疾病;②既往有眼眶减压术等眼部手术史;③患有糖尿病或高血压眼底并发症:④患有其他自身免疫性疾病;⑤患有慢性感染病病史;⑥患有IgG4相关性眼病;⑦严重心理障碍或精神异常;⑧患有严重近视、远视;⑨患有严重肝病。

1.3 方法 (1)收集患者的一般资料,包括年龄、性别、既往病史、吸烟史、用药史等;(2)患者均空腹≥8 h,次日清晨抽取外周静脉学,检测血常规,C-CDP、ESR、TRAb、TGAb、TPOAb及甲状腺功能;并计算中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)。根据 CAS 活动性评分标准对Graves眼病患者进行评分。(3)美国甲状腺学会颁布的分级标准(NOSPECS)严重度分级。0(N),无症状和体征,计为0分;Ⅰ(O),仅有体征,无症状,计为1分;Ⅱ(S),软组织受累,计为2分;Ⅲ(O),眼球突出,计为3分;Ⅳ(E),眼外肌受累,计为4分;Ⅴ(C),角膜受累,计为5分;Ⅵ(S),视力丧失,计为6分。

2 结果

2.1 2组患者炎性指标比较 活动组的中性粒细胞计数、NLR、CRP、ESR均高于非活动组,差异有统计学意义(P<0.05);2组的淋巴细胞计数比较,差异无统计学意义(P>0.05)。 见表1。

表1 2组患者炎性指标比较

2.2 2组患者甲状腺自身抗体比较 活动组的TRAb、TGAb、TPOAb滴度水平高于非活动组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者甲状腺自身抗体比较

2.3 2组患者突眼度和NOSPECS分级比较 活动组的突眼度、NOSPECS分级均高于非活动组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者突眼度和NOSPECS分级比较

2.4 Graves眼病患者突眼度与其自身抗体、炎性指标水平的相关性分析 Graves眼病患者突眼度与中性粒细胞计数、NLR、CRP、ESR炎性指标均呈正相关(r=0.593、0.573、0.632、0.676)(P<0.05)。Graves眼病患者突眼度与TRAb、TGAb、TPOAb自身抗体均呈正相关(r=0.753、0.628、0.619)(P<0.05)。Graves眼病患者突眼度NOSPECS分级呈正相关(r=0.529,P<0.05)。见表4。

表4 Graves眼病患者突眼度与其自身抗体、炎性指标水平的Pearson相关性分析

3 讨论

Graves眼病的症状主要表现为突眼、眼痛、复视、流泪、畏光,结膜和眼睑充血水肿、眼肌增厚和活动限制,视神经功能障碍等。Graves眼病的发病机制较为复杂,目前主流观点认为起始于自身免疫反应[12]。TRAB是Graves病的关键抗体,其是甲状腺内淋巴细胞产生的一类多克隆抗体;因眼眶脂肪细胞和成纤维细胞高表达TSH受体,TR-Ab与其结合,使得眼眶组织成为自身免疫攻击的对象,T细胞启动促炎细胞因子的分泌和成纤维细胞分泌糖胺聚糖(GAG),导致纤维化及眼外肌体积增加等[5]。体内TRAb的浓度也与甲状腺眼病的临床表现直接相关,Graves眼病患者血清中TRAb的活性明显高于非Graves眼病组,且该抗体转阴,患者愈合较好,如仍为阳性则复发可能性大[2]。也有研究报道Graves眼病与TRAb之间无相关关系[5]。本研究显示CAS活动组的TRAb滴度水平高于非活动组;且患者突眼度也与TRAb水平呈正相关,提示TRAb与Graves眼病活动度密切相关,可一定程度上反映患者的疾病进展。TGAb和TPOAb可引起免疫反应破坏甲状腺组织,可反映机体免疫功能紊乱。本研究也显示CAS活动组的患者血清中TGAb和TPOAb的滴度高于非活动组;且患者突眼度也与TGAb、TPOAb水平呈正相关,提示活动组的自身免疫反应程度高于非活动组。TRAb、TPOAb、TgAb水平可能反映Graves眼病的自身免疫负荷状态,三者可能存在协同作用加速Graves眼病的发生发展。

炎性反应在GO的病程中发挥了不可或缺的作用,研究表明炎性细胞与细胞因子参与的炎性级联反应促使Graves眼病进展为活动期[13]。活动期Graves眼病患者的眼眶组织和眼外肌中均有大量的淋巴细胞、中性粒细胞、浆细胞浸润,外周血及球后多种炎症因子升高如IL-6、IL-2、TNF-α等[13]。本研究显示活动组患者血清的中性粒细胞计数、CRP、ESR、NLR均显著高于非活动组。中性粒细胞计数、CRP、ESR为常规的炎症指标,NLR近年来也常被作为新的炎症标志物来评估炎症的严重程度[7],上述指标在活动组中明显升高,证实活动期Graves眼病患者炎症水平显著高于非活动期。其次,正确判断Graves眼病的阶段和程度对治疗至关重要,活动期通常采用糖皮质激素冲击治疗缓解炎症;而非活动期则效果不佳。CAS评分标准判断活动期存在一定的主观性,本文观察的中性粒细胞计数、CRP、ESR、NLR可能作为Graves眼病炎症活动性判断的客观指标,增加判断的准确性。此外,患者突眼度也与中性粒细胞计数、CRP、ESR、NLR呈正相关,提示患者突眼度与炎性反应密切相关,炎性细胞和因子可能在Graves眼病患者突眼中发挥重要作用。

综上所述,Graves眼病活动性患者TRAb、TPOAb、TgAb升高,且炎性指标也升高,上述指标与Graves眼病病情活动性相关,为临床Grawes眼病的诊治与疾病预后的判断提供了客观指标。