赵媛 刘晶 宁欣

重症肺炎系肺实质的严重感染,是临床常见的一种危急重症。老年人群因营养状态、基础心肺功能较差、免疫功能减弱、常合并多种基础内科疾病等,成为肺炎及重症肺炎的易感人群[1]。据相关资料,老年重症肺炎的病死率介于30%～60%,一旦并发脓毒症,将进一步提高病死率[2],因此加强对老年重症肺炎的预警研究,探寻其有效的预测标志物意义重大。白介素-6(interleukin-6,IL-6)在肺炎患者中明显升高,与肺炎病情严重程度密切相关[3]。肝素结合蛋白(heparin binding protein,HBP)在肺炎患者中表达量增加,可预测由肺炎诱发的急性呼吸衰竭与死亡[4]。C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)作为经典炎症标志物,常被用于辅助诊断肺炎、脓毒症等,但对老年重症肺炎并发脓毒症是否具有预警价值尚不明确[5]。基于此本研究动态监测老年重症肺炎IL-6、HBP、CRP水平,分析其对并发脓毒症的预测价值,期待为临床防治脓毒症,提高对重症肺炎救治水平等提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年2月至2022年3月80例老年重症肺炎患者作为研究对象。根据有无脓毒症分为脓毒症组(n=25)和非脓毒症组(n=55)。脓毒症的诊断参考中国医师协会急诊医师分会制定的相关标准。脓毒症组年龄、体重指数、性别、合并疾病、机械通气、吸烟、饮酒资料与非脓毒症组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组基线资料比较 例(%)

1.2 纳入与排除标准 (1)纳入标准:符合重症肺炎诊断标准[6];年龄≥60岁;签署知情同意书;无恶性肿瘤。(2)排除标准:有出血倾向或正伴出血类疾病者;肺结核患者;肺栓塞患者;存在自身免疫疾病者;器官移植术后患者。

1.3 方法

1.3.1 IL-6、HBP、CRP检测:于就诊时、1 d后、3 d后分别采集外周5 ml静脉血,3 000 r/min离心10 min,分离血清,采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测血清IL-6、HBP、CRP水平。分别在标准孔、空白孔、待测样品孔中加入对应标本或样品,每孔中加入生物素化抗体工作液100 μl,温育,洗板,再于每孔中加入酶结合物工作液100 μl,重复温育、洗板步骤后,显色剂(TMB)显色,加入终止液,用酶标仪(芬兰Labsysbens Mk3型)测量450 nm的吸光度值,试剂盒均购于美国R&D公司。根据3 d后IL-6、HBP、CRP值,将患者分为IL-6、HBP、CRP高水平患者、低水平患者,其中≤均值纳入低水平,>均值纳入高水平。

1.3.2 脓毒症的治疗与病情严重程度评估:参考《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南(2018)》[6],根据病情严重程度将患者分为脓毒症、严重脓毒症、脓毒症休克。患者均酌情给予液体复苏、抗感染、血管活性药物、肾脏替代治疗、呼吸支持、镇静等对症治疗,并积极预防各种并发症。

1.4 观察指标 (1)比较2组基线资料;(2)比较2组就诊时、1 d后、3 d后IL-6、HBP、CRP水平;(3)分析不同IL-6、HBP、CRP水平患者并发脓毒症的危险度;(4)分析1 d后、3 d后IL-6、HBP、CRP预测并发脓毒症的价值;(5)分析IL-6、HBP、CRP与脓毒症病情严重程度相关性。

2 结果

2.1 2组IL-6、HBP、CRP动态变化 重复测量方差分析显示,脓毒症组、非脓毒症组不同时间点、组间、组间·不同时间点IL-6、HBP、CRP比较,差异有统计学意义(P<0.05);组内比较:脓毒症组1 d后、3 d后IL-6、HBP、CRP高于就诊时,且3 d后IL-6、HBP、CRP高于1 d后(P<0.05);非脓毒症组1 d后、3 d后IL-6、HBP、CRP低于就诊时,且3 d后IL-6、HBP、CRP低于1 d后(P<0.05);组间比较:脓毒症组1 d后、3 d后IL-6、HBP、CRP高于非脓毒症(P<0.05)。见表2。

表2 2组IL-6、HBP、CRP动态变化

2.2 不同IL-6、HBP、CRP水平患者并发脓毒症的危险度分析 IL-6、HBP、CRP高水平患者并发脓毒症的危险度是低水平患者的4.205、12.222、4.510倍(P<0.05)。见表3。

2.3 IL-6、HBP、CRP预测并发脓毒症的价值 绘制ROC曲线分析显示,3 d后IL-6、HBP、CRP预测并发脓毒症的AUC大于1 d后,3 d后三者联合预测并发脓毒症的AUC最大。见图1,表4。

图1 IL-6、HBP、CRP预测并发脓毒症的ROC曲线分析

表4 IL-6、HBP、CRP预测并发脓毒症的ROC分析结果

2.4 IL-6、HBP、CRP与脓毒症病情严重程度关系 脓毒症组共9例脓毒症,10例严重脓毒症,6例脓毒症休克。相关性分析显示,3 d后IL-6、HBP、CRP与脓毒症病情严重程度呈正相关(r=0.824、0.750、0.839,均P<0.001)。见图2。

图2 IL-6、HBP、CRP与脓毒症病情严重程度关系;注:脓毒症=1,严重脓毒症=2,脓毒症休克=3

3 讨论

重症肺炎并发脓毒症病情危重,且进展迅速,若未得到及时诊疗,极易并发脓毒症休克,损害多器官功能,增加患者不良预后发生率。IL-6主要由免疫炎症细胞释放,生理状态其含量微小,当机体受到微生物入侵时,可激活免疫系统,介导血管内皮细胞、单核巨噬细胞等合成IL-6[7]。随着肺炎严重程度加重,IL-6逐渐升高[8]。本研究结果显示,脓毒症组1 d后、3 d后IL-6高于就诊时,非脓毒症组1 d后、3 d后IL-6低于就诊时,且脓毒症组1 d后、3 d后IL-6高于非脓毒症组,说明IL-6与老年重症肺炎并发脓毒症有关,监测IL-6水平有助于预测患者并发脓毒症的风险。在肺炎克雷伯菌致小鼠脓毒血症模型中,IL-6高于单纯肺炎克雷伯菌感染模型[9];阻断IL-6则能防止炎性反应的进一步扩大与进展,预防脓毒症的发生,提示IL-6与肺炎所致脓毒症有关,本研究观点与之存在相似之处[10]。IL-6具有刺激炎症细胞增殖分化、加速细胞急性蛋白合成等多效应,在炎症级联反应中心处于核心地位,病原微生物入侵激活了包括IL-6在内多种炎症反应因子,增加的IL-6激活巨噬细胞、单核细胞、血小板、自然杀伤细胞等,启动并放大炎性反应,并进一步通过炎症、免疫、造血等系统,影响人体多组织器官功能,从而参与脓毒症的发病[11]。本研究的ROC分析显示,3 d后IL-6预测老年重症肺炎并发脓毒症的AUC高于1 d后,因此建议检测3 d后IL-6,以预测脓毒症的概率。IL-6高水平患者并发脓毒症的危险度是低水平患者的4.205倍,并与脓毒症病情严重程度呈正相关,因此检测IL-6不仅可评估患者并发脓毒症的风险,还有助于初步评估并发脓毒症后的病情严重程度,从而为临床管理提供重要的参考信息。

HBP可通过线粒体途径调节细胞凋亡,增加血管内皮细胞通透性,并能诱发成纤维细胞迁移、调节单核巨噬细胞功能[12]。本研究结果显示,老年重症肺炎并发脓毒症患者HBP高于未并发脓毒症患者,与朱国清等[13]结论相似,提示HBP与老年重症肺炎并发脓毒症有关。但与之不同的是,其检测时间点单一,是在肺炎患者确诊脓毒症后,故体现的是HBP诊断肺炎并发脓毒症的价值,而本研究检测时间点包括多个,均在确诊脓毒症前,所以得到的是预测价值。1 d后、3 d后HBP预测老年重症肺炎并发脓毒症的AUC分别为0.746、0.779,可作为预测脓毒症的一个标志物。HBP参与炎症反应途径主要有两方面,其一能增加血管内皮细胞通透性,引起血管微渗漏,为白细胞、炎性介质等向感染部位迁移提供便利;其二能激活免疫炎性细胞,介导IL-6、肿瘤坏死因子-α等合成,具有明显的炎症趋化性[14]。与IL-6相比,HBP在并发脓毒症时升高明显,且升高时间更早,并与脓毒症病情严重程度呈正相关,可作为一种理想的预警标志物,用以早期预测脓毒症、判断病情、评估预后等。

CRP在肺炎等多种感染类疾病中显著升高,是辅助诊断的一个常用指标,但在肺炎并发脓毒症中应用价值尚存在争议[15]。本研究结果显示,脓毒症组CRP高于非脓毒症组,与并发脓毒症的危险度和病情严重程度有关。李欢等[16]报道,重症肺炎合并脓毒症患者CRP高于无脓毒症患者,非危重组、危重组、极危重组CRP依次升高,与患者病情呈显著正相关性,本研究结论与之一致,证实CRP对脓毒症及其病情严重程度具有一定提示意义。但Pantzaris等[17]报道,CRP与肺炎患者并发脓毒症无关,本研究结论与之不同,一方面其纳入患者仅26例,样本数量不足可能影响了其统计分析结果的准确性,另一方面其纳入患者国度、人种与本研究不足,亦可能会影响研究结果,下一步仍需加强质控进行进一步的探讨。Qin等[18]报道,CRP评估肺炎并发脓毒症的AUC为0.697,本研究具体数值与之不同,分析其原因发现,其检测的CRP水平为入院后24 h内,而本研究是1 d后、3 d后,与最初入院后24 h相比,1 d后、3 d后患者接受了一段时间的对症治疗,此时检测的CRP可反映患者对治疗的反应性,与病情转归相关性更强,故AUC更大。同时在以上研究基础上,本研究还发现,3 d后IL-6、HBP、CRP预测并发脓毒症的AUC大于1 d后,3 d后三者联合预测并发脓毒症的AUC最大,所以建议联合检测3 d后IL-6、HBP、CRP对患者并发脓毒症的风险进行预测,以提高预测准确性,从而为临床提供可靠的参考信息。

综上,老年重症肺炎IL-6、HBP、CRP水平变化与并发脓毒症风险及病情严重程度有关,动态监测三者变化可作为脓毒症的预警标志物,为临床管理提供参考,从而有助于提高对重症肺炎的救治水平。