谢丽媛，姜逢霖，胡友财

（中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所，天然药物活性物质与功能国家重点实验室，北京 100050）

微生物来源的天然产物由于具有结构多样、活性显著等特点，一直以来是药物先导化合物的重要来源。以活性为导向的微生物天然产物研究模式帮助研究人员获得了大量具有药物开发潜力的化合物，曾经引领了新药尤其是抗生素研发的黄金时代。然而，自然界中存在的微生物分布极其广泛，产生的天然产物更是数量巨大，仅采用传统的研究模式已无法实现对活性天然产物的高效挖掘。已知化合物的重复发现、实验室环境下微生物部分代谢产物的缺失等问题亟需开发新技术、新方法来解决[1-2]。

随着基因组测序成本的大幅降低以及生物信息学技术的飞速发展，基因组导向的天然产物发现策略吸引了越来越多的关注。利用生物信息学手段对微生物的基因组数据库进行挖掘，可以高效快速地锁定具有研究价值的生物合成基因簇。基于基因簇中各个基因的功能，可以对天然产物的结构信息进行预测，从而助力研究人员实现目标天然产物的针对性分离。若基因簇在原始产生菌中不表达或表达量低，则可通过引入强启动子、敲除转录抑制因子、过表达转录激活因子、异源表达或报告基因指导下的突变株筛选（reporter-guided mutant selection，RGMS）等策略对该基因簇进行激活，以获得其表达产物[3-5]。

目前基因组挖掘的主要手段之一是基于核心酶进行挖掘。……