康霞艳 袁远宏 胥志跃 张新萍 范江花 罗海燕 卢秀兰 肖政辉

（湖南省儿童医院 1.重症医学科；2.急救中心，湖南长沙 410007）

川崎病（Kawasaki disease，KD）是儿童原发性血管炎、获得性心脏病最常见的病因［1］，川崎病休克综合征（Kawasaki disease shock syndrome，KDSS）为血流动力学不稳定的KD，是KD 的一种危重表现形式［2］，KDSS 患儿病情进展迅速，发病机制不明确，但明确可出现强烈的炎症反应，大量炎症因子如白细胞介素（interleukin）-6、IL-10、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等产生，可造成血管外基质代谢紊乱，引起血管内膜破坏，同时可出现各脏器功能受损，如救治不及时甚至可危及患儿生命，而目前尚无统一的治疗方案。血浆置换（plasma exchange，PE）可清除血浆中的致病物质及有害代谢产物，减少对脏器的损害，并且补充血浆中的有效成分。PE 联合连续性静脉-静脉血液滤过透析（continuous venovenous hemodiafiltration，CVVHDF）方式，可纠正患儿内环境紊乱，同时起到防止血容量超负荷等危害。目前国内外PE 治疗KDSS 的经验较少，多为个案报道［3-4］，对部分难治性KDSS 患儿启动血液净化治疗的时机尚不明确。近年来我院采用PE联合CVVHDF 救治常规治疗后病情继续恶化的患儿效果满意，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性纳入2019年1月—2022年8月在湖南省儿童医院重症医学科住院治疗的KDSS患儿作为研究对象。按照是否进行PE+CVVHDF 分为净化组、常规组。KD 及KDSS 诊断标准参照2017 年美国心脏协会KD 参考标准［5］、KDSS 诊断标准［2］，器官功能障碍评估标准参照脓毒症诊断指南中器官功能障碍部分［6］。本研究经我院医学伦理委员会批准（HCHLL-2022-109），并获得患儿监护人知情同意。

1.2 CVVHDF适应证与方法

CVVHDF 适应证：（1）予甲泼尼龙、静脉注射免疫球蛋白 （intravenous immunoglobulin，IVIG）、阿司匹林、血管活性药物、呼吸道管理及其他支持治疗后，病情继续进展恶化，炎症指标仍明显增高；（2） 液体超负荷在10% 以上；（3） 肾损伤标准按改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease： Improving Global Outcomes，KDIGO）诊断标准且合并急性肾损伤［7］。

CVVHDF 机器采用Gambro 公司的PRISMA FLEX，滤器为其配套滤器，根据体重选择合适的滤器。血管通路均采取股静脉置管，均为单针双腔管路，根据体重和年龄选择不同型号。采用PE+CVVHDF 治疗，血液净化治疗前用IVIG 5.0 g 序贯预充管道；血液净化时采用肝素抗凝，监测凝血功能，维持活化部分凝血酶原时间在2.5～3.0 倍范围内，监测激活全血凝固时间维持在140～180 s。每4～6 h监测电解质、血气分析情况，根据检查结果调整钙剂、碳酸氢钠剂量。血液净化前患儿均行PE治疗。

1.3 观察指标

（1）血常规、炎症指标、肝肾功能、心肌酶等脏器损伤指标；（2）心电图、心脏彩超检查结果；（3）采用德国OSYPKA 电子心力测量法监测的每搏输出变异（stroke output variation，SVV）、胸腔液体水平（trends in thoracic fluid content，TFC）、心输出量（cardiac output，CO）、外周血管阻力（systemic vascular resistance，SVR）等无创血流动力学监测指标；（4）临床资料及定期随访资料。

1.4 统计学分析

应用SPSS 22.0 统计学软件进行数据处理。计量资料符合正态分布的以均数±标准差（xˉ±s）表示，两组间比较采用两样本t检验，治疗前后比较采用配对样本t检验。同一指标不同时间点之间的比较采用重复测量资料的方差分析。计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用Fisher确切概率法。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿一般情况比较

共纳入35例患儿，其中男性20例（57%），女性15 例（43%），平均年龄为（50±18）个月，治疗前平均收缩压（60±4）mmHg。净化组12 例，常规组23 例，两组患儿性别、月龄、治疗前平均动脉压、治疗前小儿危重病例评分比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。12 例净化组患儿中，9 例因炎症指标进行性升高且液体超负荷，3 例因出现急性肾损伤而进行PE 联合CVVHDF治疗。

表1 两组患儿的一般情况比较

2.2 两组患儿临床指标比较

净化组患儿休克恢复时间、重症监护病房住院时间均短于常规组，病程中脏器受累个数少于常规组（P＜0.05）。两组患儿病程、急性期（出院时）冠状动脉受累比例、随访半年冠状动脉受累比例、病死率，以及IL-6、TNF-α、肝素结合蛋白（heparin-binding protein，HBP）、脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患儿临床指标的比较

2.3 净化组患儿治疗前后炎症指标比较

净化组患儿血液净化治疗后血IL-6、TNF-α、HBP、BNP 水平较血液净化治疗前均下降（P＜0.05），见表3。

表3 净化组患儿治疗前后炎症指标比较 （± s）

表3 净化组患儿治疗前后炎症指标比较 （± s）

注：［IL-6］白细胞介素-6；［TNF-α］肿瘤坏死因子α；［HBP］肝素结合蛋白；［BNP］脑钠肽。

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2.4 常规组患儿治疗前后炎症指标比较

常规组患儿治疗48 h后血IL-6、TNF-α、HBP、BNP水平较治疗前升高（P＜0.05），见表4。

表4 常规组患儿治疗前后炎症指标比较 （± s）

表4 常规组患儿治疗前后炎症指标比较 （± s）

注：［IL-6］白细胞介素-6；［TNF-α］肿瘤坏死因子α；［HBP］肝素结合蛋白；［BNP］脑钠肽。

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2.5 净化组患儿CO及容量相关指标变化情况

净化组患儿血液净化后SVV、TFC、SVR 均随时间推移呈下降趋势，CO随着治疗呈上升趋势。经不同时间点两两比较显示，与血液净化治疗前比较，血液净化治疗后6 h、12 h、24 h、48 h SVV、TFC、CO、SVR逐渐下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 净化组患儿CO及容量相关指标变化情况 （± s）

表5 净化组患儿CO及容量相关指标变化情况 （± s）

注：［SVV］每搏输出变异；［TFC］胸腔液体水平；［CO］心输出量；［SVR］外周血管阻力。a示与血液净化前比较，P＜0.05；b示与血液净化后6 h比较，P＜0.05；c示与血液净化后12 h比较，P＜0.05；d示与血液净化后24 h比较，P＜0.05。

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3 讨论

KDSS 是KD 的一种危重表现形式，病情进展迅速，可出现各脏器功能受损，如救治不及时可危及患儿生命，且目前尚无统一的治疗方案，尽早地抗炎、维持血流动力学的稳定至关重要，是治疗成功的关键所在［8-9］。但因部分KD 患儿症状不典型，病情进展迅速，部分患儿确诊时已经出现各脏器功能障碍，此时，控制血压、维持内环境稳定、保护脏器功能、减少并发症是治疗的关键。近年来，逐渐开始有研究尝试将PE 用于治疗KDSS［3-4，10］，但多为个案报道，本研究中共35 例KDSS 患儿，病程中所有患儿均存在不同程度脏器功能障碍，其中12例患儿予以PE+CVVHDF 治疗，治疗后炎症指标较治疗前明显下降，病程中脏器受累个数及休克时间、重症监护病房住院时间均较常规组减少，说明PE+CVVHDF 治疗在KDSS 治疗中具有一定的临床价值。

KDSS 目前发病机制不明确，有学者认为可能与全身强烈的炎症因子引起免疫失衡及炎症反应、血管炎引起毛细血管渗漏、心功能障碍等多种机制共同作用有关。Fujimaru 等［11］发现IVIG 无反应型KD 患儿血液中含有大量的细胞因子，如IL-6、IL-10、TNF-α 等，这些细胞因子在IVIG 无反应型KD的发生发展过程中起着非常重要的作用，KDSS患儿IVIG不敏感比例高。PE可以有效地清除致病因子，补充缺乏的血浆因子，在日本作为一种辅助治疗手段在治疗IVIG抵抗型的KD患者中已使用多年［12］。Hokosaki 等［13］研究发现在冠状动脉瘤形成前对KD 患儿使用PE 可以明显防止冠状动脉瘤的发生。因此，及时清除炎症介质，对KDSS患儿及时进行免疫调节干预也是治疗的重要环节。多个研究均证实血液净化可以通过清除细胞因子来参与免疫调节，连续性血液净化治疗可以有效地降低血IL-6、TNF-α水平［14-16］。本研究发现净化组PE+CVVHDF 治疗后血IL-6 及TNF-α 水平均下降，与国外学者相关研究［14-16］的结果一致，而常规组各炎症指标均有上升。

液体超负荷可导致组织水肿，增加心血管系统压力，增加患儿的病死率及器官功能障碍风险［17-18］，KDSS 患儿易出现低蛋白血症，可能与血管炎症导致蛋白质渗漏有关，毛细血管持续渗漏可导致机体不能维持正常胶体渗透压，进而出现血管内有效循环血容量下降、血管塌陷、血压下降，患儿需通过补充胶体液及血管活性药物维持渗透压，部分经积极治疗后效果不佳，液体的补充与持续的外漏导致组织水肿［19-20］。HBP 是由中性粒细胞释放的一种多功能促炎性介质蛋白［21］，休克早期在血管渗漏中起重要作用［22］，已被证实在感染及非感染性休克患者中明显升高［23］，可早期预测感染性休克患者序贯器官衰竭［24］。HBP 作为血管内皮细胞最主要的上游信号，可通过活化血管内皮细胞，使细胞内游离钙离子的浓度上升，肌动蛋白纤维收缩，内皮细胞的骨架结构重排，使内皮细胞的形态发生改变，细胞周围间隙增加，而使细胞旁的渗透性增加［25］。本研究发现进行PE+CVVHDF 治疗后患儿HBP 水平较前明显下降，患儿休克恢复时间较常规组明显缩短，病程中脏器受累个数明显减少，说明净化组清除的某些物质在引起KDSS休克中起着重要的作用。

KDSS 治疗过程中时刻监测血流动力学、动态调整治疗至关重要。CO、SVR、血管内外液体情况是我们需要监测的重点，本研究中采用无创血流动力学监测患儿血流动力学动态变化情况，发现患儿经PE+CVVHDF后SVV及TFC均呈下降趋势，提示血管内血容量得到改善，组织间隙液体减少。CO上升、SVR 下降，提示外周血管阻力下降、CO 增加，同时血压逐渐恢复正常。因此，PE+CVVHDF可消除炎症介质等影响因子，同时改善血管内外液体的平衡，应用血流动力学监测可动态反映患儿体内液体情况，对于指导治疗及治疗效果评价具有一定的价值。但本研究为单中心的回顾性研究，研究样本量小，部分资料不齐全，尚有待多中心大样本的随机对照试验来进一步研究。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。