吴欢欢 梁登峰 曾庆延

患者，女，37 岁，因发现“双眼圆锥角膜20 年、右眼视力下降2 周”于2020 年10 月14 日至武汉爱尔眼科医院汉口医院入院治疗。患者自幼患特应性皮炎及过敏性哮喘，对多种水果、海鲜及青霉素过敏，平日生活在湖北神农架地区，有助于减轻过敏发作的程度。患者自述双眼诊断圆锥角膜20年，长期配戴硬性角膜接触镜（Rigid gaspermeable lens，RGP），有揉眼习惯。入院眼科检查：视力：右眼手动/眼前，矫正视力无提高；左眼0.3，综合验光矫正视力无提高，RGP矫正视力0.5。眼压：右眼T-1，左眼4 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。裂隙灯显微镜检查：右眼角膜中央呈锥形向前突出，中央5 mm范围基质灰白色水肿，隐见后弹力层破裂，前房深（见图1）；左眼角膜中央明显前凸、变薄，Vogt线（+），费氏环（+），Muson征（+），前房深（见图2）。临床诊断：圆锥角膜，右眼急性水肿期，左眼完成期。

图1.就诊当日圆锥角膜急性水肿期患者右眼眼前段照相和前节OCT检查（2020年10月14日）A：角膜中央基质灰白色混浊水肿；B：前节OCT图像示角膜基质水肿，后弹力层破裂Figure 1.Anterior segment images and optical coherence tomography (OCT) in keratoconus of right eye on the day of treatment (14 Oct,2020)A: Grayish-white opacity and edema in the center of cornea;B:OCT image of the right eye,showed edema of corneal stroma and rupture of Descemet's membrane.

图2.就诊当日圆锥角膜完成期患者左眼眼前段照相和地形图检查（2020年10月14日）A：左眼角膜中央明显前凸、变薄；B：左眼角膜地形图检查示Kmax=71.1 D，角膜最薄点厚度=218 μmFigure 2.Anterior segment images and tomography in completion stage of keratoconus of left eye on the day of treatment (14 Oct,2020)A: Obvious steeping and thinning in the center of the cornea;B: Topography of the left eye: Kmax=71.1 D,thinnest thickness of cornea=218 μm.

患者入院后于2020 年10月15日行左眼“深板层角膜移植术”，于10月16日行右眼“角膜缝合术”。右眼术后第1天角膜水肿明显消退，予以常规抗生素预防感染及人工泪液点眼治疗。嘱患者于16日起口服强的松片40 mg，1次/d（每周减5 mg），左眼局部配戴治疗性角膜绷带镜，应用50%自体血清配制液1次/2 h，妥布霉素地塞米松眼膏4次/d，但角膜植片上皮生长缓慢，术后5 d仅上下方植片边缘长入少量上皮，故于10月20日行左眼羊膜覆盖术，术后局部滴用1%醋酸泼尼松龙滴眼液4次/d，他克莫司滴眼液3次/d，0.3%氧氟沙星眼膏4 次/d，50%自体血清配制液4 次/d，术后第11天拆除左眼羊膜缝线。眼科检查：视力右眼0.1，左眼0.4，眼压：右眼7 mmHg，左眼8 mmHg。右眼角膜中央偏颞侧基质混浊，无水肿，缝线在位，前房中深、清（见图3A）。左眼结膜睫状充血（++），植床可见少量新生血管长入，缝线处轻度浸润，角膜上皮除3-5 点植片植床交界处部分未愈外，余处角膜上皮修复，角膜植片基本透明，前房中深、清（见图3B、C）。此时为角膜移植术后第16天，因患者过敏体质，已无法继续耐受武汉气候，要求出院回神农架休养。

图3.圆锥角膜患者出院时双眼前节裂隙灯显微镜照相（2020年10月31日）A：右眼角膜中央偏颞侧基质混浊，无水肿，缝线在位；B、C：左眼部分植片植床交界处角膜上皮未愈，余处角膜上皮修复，角膜植片基本透明Figure 3.Anterior segment images when the patient of keratoconus discharged from the hospital (31 Oct,2020)A: Opaque stroma can be seen on the central temporal of the cornea of the right eye,no edema of cornea,and the sutures were in place.B,C: In the left eye,the corneal epithelium at the junction of the recipient bed was not healed,the rest of the corneal epithelium was repaired,and the corneal graft was transparent.

患者于2020年11月11日（左眼角膜移植术后第28天）至门诊复查，主诉左眼眼红、眼痛1周。视力：右眼0.3，左眼0.5；眼压：右眼7 mmHg，左眼16 mmHg。右眼角膜缝线在位，中央偏颞侧瘢痕，余处角膜透明。左眼结膜混合性充血（+++），上方、下方及鼻侧植床大量新生血管长入，全部缝线松动伴浸润，角膜植片基质水肿，中下方为著，中下方植片边缘浸润溶解凸起（见图4A）。角膜浸润处刮片见中性粒细胞，未见细菌、真菌等病原体。考虑诊断为：左眼特应性角膜炎（左眼深板层角膜移植术后，右眼角膜缝合术后）。拆除松线，给予抗炎预防感染治疗，与患者及家属充分沟通知情同意后于2020 年11 月13 日行左眼角膜植片重缝术联合经上皮角膜胶原交联术，术中紫外线照射直径为11 mm（患者角膜横径11.4 mm），总能量为5.4 J/cm2，在照射过程中用湿棉片覆盖中央5 mm范围内的角膜区域，角膜缘合处同样予以覆盖，形成环形照射区域。术后给予口服强的松片20 mg，1次/d（每周减5 mg），1%醋酸泼尼松龙滴眼液4次/d，他克莫司滴眼液4次/d，0.3%氧氟沙星眼膏4次/d，夫西地酸滴眼液2 次/d，50%自体血清配制液4 次/d，布林佐胺噻吗洛尔滴眼液3次/d治疗。术后门诊复查，见结膜充血逐渐减轻，角膜植床新生血管逐渐消退，2020年11月23日起逐渐拆除松动缝线，并减少局部糖皮质激素使用（见图4B）。末次复查为2021年5月19日（术后6个月），右眼裸眼视力0.25，左眼0.5，右眼眼压11.7 mmHg，左眼11.7 mmHg，右眼角膜缝线全拆，角膜中央偏颞侧瘢痕，余处透明（见图5A）。左眼结膜无充血，角膜植床周边少量纤细新生血管，植片透明，上皮光滑，角膜缝线已全部拆除（见图5B）。角膜曲率检查：右眼49D/56D×120°，左眼42D/45D×110°。

图4.圆锥角膜患者左眼角膜移植术后28 d及行交联术后的眼前段照相A：左眼植床大量新生血管长入，全部缝线松动伴浸润，植片基质水肿，中下方植片边缘浸润溶解凸起（2020年11月11日）；B：左眼植床新生血管逐渐消退，并逐渐拆除缝线（2020年11月30日）Figure 4.Anterior segment images of 28 days after keratoplasty and after cornea cross-linking in the left eye of keratoconus patientA: A large number of corneal new vessels grew into the recipient bed,sutures were loose with infiltration,the graft stroma was edema,and the edge of the middle and lower graft was infiltrated and dissolved (11 Nov,2020).B: The neovascularization of the recipient bed of left eye gradually faded,the sutures were gradually removed (30 Nov,2020).

图5.圆锥角膜患者末次复查时双眼眼前段照相（2021年5月19日）A：右眼角膜缝线全拆，角膜中央偏颞侧瘢痕，余处透明；B：左眼植片透明，上皮光滑，角膜缝线已全部拆除Figure 5.Anterior segment images of both eyes of this keratoconus patient at the last visit (19 May,2021)A: Sutures of the right eye was completely removed,the scar can be seen and the rest of cornea was transparent;B: Graft of the left eye was transparent,the epithelium was smooth,and the corneal sutures had been removed completely.

讨论

圆锥角膜是一种角膜中央前凸、变薄的扩张性疾病，其发生的危险因素包括种族、年龄、性别、眼部因素（如过敏性结膜炎、长期揉眼等）[1]。既往研究发现圆锥角膜患者特应性疾病发病率较高，且这些患者发生圆锥角膜的年龄更小[2]。特应性皮炎是一种慢性、炎症性皮肤病，常合并过敏性哮喘、过敏性鼻结膜炎等特应性疾病，该疾病具有长期、反复发作的特点，临床表现多样，多从婴儿期即发病，基本特征是皮肤干燥、瘙痒，伴慢性湿疹样皮损外观[3]。该病例患者自幼患特应性皮炎、过敏性哮喘，有长期揉眼习惯，圆锥角膜的发生与全身及局部长期慢性特应性炎症明显相关。

角膜移植手术适用于圆锥角膜完成期或瘢痕期，患者左眼已为完成期，角膜厚度仅218 μm，故施行深板层角膜移植，但术后上皮愈合缓慢，分析原因可能有以下方面：①圆锥角膜植床曲率较高，周边上皮爬行困难，易发生折角，难以覆盖全角膜植片；②圆锥角膜泪液中的金属蛋白酶、炎症因子等升高，可能对上皮生长也有一定影响；③患者自身特殊病情和过敏性体质，免疫系统的异常也不利于术后恢复。作为胎盘最内层的组织，羊膜无神经、无血管、无抗原性，并含有丰富的生长因子，可促进角膜上皮生长，并有抑制血管新生和炎症反应的作用。因此给患者行羊膜移植术以促进上皮愈合，效果良好。

患者为高敏体质，在术后一直应用激素及免疫抑制剂，但角膜移植术后仅28 d出现角膜植床大量新生血管，角膜植片边缘严重浸润、伴有溶解，缝线松动，分析原因：微生物感染，已通过检查排除；缝线反应，以缝线松动、浸润为主，伴新生血管长入缝线，可伴有植片翘起[4]。而患者下方植床大量新生血管长入伴植片植床交界处溶解，与缝线分布并无一致性；术后免疫排斥反应，板层角膜移植术后发生率较低，且表现以植片血管长入、植片水肿等为主，而患者以植床及植片植床交界处病变为主。仔细分析并查阅相关文献，考虑为角膜移植术后特应性角膜炎，而非单纯缝线及异体角膜植片所导致的过敏及排斥反应。该诊断基于以往文献中所报道的角膜移植术后特应性角膜巩膜炎（Post-keratoplasty atopic sclerokeratitis，PKAS）[5]。PKAS是发生在特应性皮炎患者角膜移植术后的一种较严重的角膜巩膜炎，常发生于角膜移植术后1～4周，可蔓延至前巩膜，临床表现包括缝线早期松动，持续性上皮缺损，植片溶解、穿孔，前房渗漏、严重角膜巩膜炎等，随后细菌性角膜炎、植片排斥反应也可能相继发生[5-6]。但不同文献报道PKAS有不同轻重程度及范围的表现，板层角膜移植手术发生PKAS较穿透性角膜移植轻。本例自幼患特应性皮炎、过敏性哮喘，深板层角膜移植术后病变主要集中在角膜植片与植床区域，巩膜没有明显累及，因此借鉴文献，我们更改该病例诊断名称为角膜移植术后特应性角膜炎。PKAS需要激素、环孢素等系统免疫治疗，另外通过去除松动的缝线，重新缝合角膜植片、羊膜移植、角膜绷带镜等防止角膜继发感染和进一步损害[5-6]。该患者由于高敏体质，之前已接受羊膜覆盖、绷带镜等治疗，且一直在使用强效糖皮质激素、免疫抑制剂等药物，仍出现特应性角膜炎,若仅拆除缝线和重缝植片，可能仍出现类似的情况，导致角膜愈合不佳，植床变薄、植片前突等。这从患者植片重缝术后17 d（11月30日）缝线已拆除大半且残留缝线均已松动可以证实。角膜胶原交联术可增加角膜胶原纤维之间的化学链接，提升角膜基质的稳固性，控制或延缓角膜进一步扩张、变薄[7]，因此广泛用于圆锥角膜的治疗；同时角膜胶原交联可提高角膜抗酶溶解的能力[7-8]，减少角膜溶解穿孔风险；角膜胶原交联还可减轻和调节炎症，使成熟的角膜新生血管和淋巴管退化，并减少CD45+炎症细胞及巨噬细胞的释放，减轻多形核白细胞等炎性细胞的浸润[9]；核黄素本身也有一定的抗炎作用，有助于上皮重建[10]。因此角膜胶原交联术也被用于治疗细菌等感染性角膜溃疡以及多种原因导致的角膜溶解。本例在出现角膜周边血管化、溶解后选择植片重缝联合交联治疗也是基于上述机制。另外有研究发现，晚期圆锥角膜患者应用角膜胶原交联术预处理过的角膜植片行穿透性角膜移植，术后的裸眼视力及矫正视力的提高均明显优于应用普通角膜植片行相同手术的圆锥角膜患者，球镜、柱镜度数以及术后3年的Kmax、角膜散光等也低于对照组[11]。该患者尽管在术后2个月就拆除全部缝线，但患者角膜曲率稳定在42D/45D，说明角膜胶原交联术治疗有效提升了角膜生物力学及形态的稳定性。

综上所述，圆锥角膜合并严重特应性皮炎是一种较为少见且治疗复杂的病例，应尽量避免穿透性角膜移植，患者行深板层角膜移植术后易出现上皮愈合延迟及特应性角膜炎等问题。医师、患者及其家属都应做好充分思想准备，密切配合，加强随访。角膜胶原交联术有望成为治疗角膜移植术后特应性角膜炎的有效手段之一。

利益冲突申明本研究无任何利益冲突

作者贡献声明吴欢欢：收集病例资料，撰写论文，参与讨论分析和解释，对编辑部的修改意见进行修改。梁登峰：收集病例资料。曾庆延：参与讨论分析和解释，修改论文中关键性结果、结论，对编辑部的修改意见进行核修