李仃仃

（曹县人民医院检验科，山东 菏泽 274400）

肝癌是一种发生于肝脏的恶性肿瘤，具有发病率高、起病隐匿、致死率高等特点，可发生于任何年龄段，已成为威胁我国居民健康的重要疾病[1-2]。肝癌的特点在于早期无明显的体征及临床症状，随着疾病的进展，进入中晚期则会引发多种临床症状，但此时多数患者已丧失最佳的手术时机，导致预后不佳，故肝癌的早期诊断尤为重要。血清学指标检测具有创伤小、经济性好等特点，且可重复检测，有利于疾病的早期筛查[3-4]。甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原199（CA199）、拮抗剂Ⅱ诱导的蛋白异常凝血酶原（PIVKA- Ⅱ）均是在肝癌发病过程中会出现异常变化的指标，可在一定程度上辅助临床早期诊断肝癌[5-6]。但肝癌的检测指标众多，单一指标检测在诊断灵敏度、特异度方面有限，联合检测的诊断价值值得临床深入研究。鉴于此，本研究探讨了血清AFP、CEA、CA199 及PIVKA- Ⅱ联合检测诊断肝癌的临床价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2022 年1 月至12 月我院收治的60 例肝癌患者作为观察组，另选取同期健康体检者60 例作为对照组。观察组中男34 例，女26 例；年龄22 ～80岁，平均年龄（56.96±5.13）岁；体质指数（BMI）18 ～27 kg/m2，平 均BMI（23.57±1.46）kg/m2；肿瘤分期：Ⅰ期13 例，Ⅱ期23 例，Ⅲ期18 例，Ⅳ期6 例。对照组中男35 例，女25 例；年龄23 ～78 岁，平均年 龄（57.19±5.18）岁；BMI18 ～28 kg/m2，平 均BMI（23.62±1.52）kg/m2。两组的性别、年龄、BMI相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医学伦理委员会批准。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：（1）观察组经病理学检查诊断为肝癌；（2）临床资料完整；（3）对本研究知情同意。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤；（2）患有严重的感染性疾病；（3）存在心肺功能衰竭；（4）接受过放化疗等治疗；（5）肝癌复发。

1.3 方法

所有研究对象均于清晨采集5 mL 空腹静脉血，以3500 r/min 的转速离心10 min，获得血清后置于-20℃冰箱内保存待测。采用全自动化学发光测定仪（生产厂家：安图实验仪器郑州有限公司；型号：AutoLumo A2000 Plus）检 测 血 清AFP、CEA、CA199、PIVKA- Ⅱ水平，检测方法为化学发光微粒子免疫分析法，试剂使用配套的试剂，所有操作均严格按照实验室要求及试剂盒说明书进行。正常参考范围：AFP ：≤8.8 ng/mL ；CEA ：＜5 μg/L；CA199 ：＜39 U/mL ；PIVKA- Ⅱ：≤40 mAU/mL。

1.4 观察指标

（1）比 较 两 组 的 血 清AFP、CEA、CA199、PIVKA- Ⅱ水 平。（2）比 较 观 察 组 中 不 同 分 期（Ⅰ～Ⅱ期、Ⅲ～Ⅳ期）肝癌患者的血清AFP、CEA、CA199、PIVKA- Ⅱ水平。（3）绘制ROC 曲线，分析血清AFP、CEA、CA199、PIVKA- Ⅱ单独及联合检测诊断肝癌的临床价值。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件分析数据，计数资料以%表示，用χ² 检验；计量资料以±s表示，用t检验；绘制ROC 曲线并计算曲线下面积（AUC），AUC ＞0.90 表示诊断效能极高，0.71 ～0.90 表示诊断效能良好，0.50 ～0.70 表示诊断效能较差；P＜0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 两组血清AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ水平的对比

观察组的血清AFP、CEA、CA199、PIVKA- Ⅱ水平均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。

表1 两组血清AFP、CEA、CA199、PIVKA- Ⅱ水平的对比（± s）

组别 AFP（ng/mL）CEA（μg/L）CA199（U/mL）PIVKA-Ⅱ（mAU/mL）观察组（n=60）345.24±42.82 42.63±4.38 286.52±28.74 369.52±45.39对照组（n=60）4.85±1.04 2.58±0.37 24.58±3.14 26.85±2.14 t 值 61.557 70.577 70.180 58.413 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 观察组中不同分期肝癌患者血清AFP、CEA、CA199、PIVKA-Ⅱ水平的对比

观察组中，Ⅲ～Ⅳ期肝癌患者的血清AFP、CEA、CA199、PIVKA- Ⅱ水平均高于Ⅰ～Ⅱ期肝癌患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

表2 观察组中不同分期肝癌患者血清AFP、CEA、CA199、PIVKA- Ⅱ水平的对比（± s）

表2 观察组中不同分期肝癌患者血清AFP、CEA、CA199、PIVKA- Ⅱ水平的对比（± s）

组别 AFP（ng/mL）CEA（μg/L）CA199（U/mL）PIVKA-Ⅱ（mAU/mL）Ⅰ～Ⅱ期（n=36）258.74±36.52 20.41±3.42 189.41±20.15 246.52±33.71Ⅲ～Ⅳ期（n=24）425.41±48.96 63.89±5.74 389.85±37.75 474.52±50.35 t 值 15.096 36.781 23.805 21.040 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 诊断价值分析

绘 制ROC 曲 线 分 析 显 示，血 清AFP、CEA、CA199、PIVKA- Ⅱ单独及联合检测诊断肝癌的AUC分别为：0.833、0.808、0.781、0.824、0.934，其中联合检测的诊断价值最高。详见表3、图1。

图1 ROC 曲线

表3 诊断价值分析

3 讨论

肝癌的病因复杂，临床认为在病毒性肝炎、肝硬化、遗传等多种因素的长期影响下，可使肝细胞增殖与凋亡信号失衡，从而发生不受限的异常增生，最终形成肿瘤组织。肝癌的恶性程度高，进展较为迅速，容易发生其他器官转移，导致多器官功能障碍，缩短患者的生存周期[7-8]。针对肝癌，目前临床主张早发现、早诊断、早治疗。但本病患者早期无明显症状，或仅有消化道症状、肝区疼痛等，不易引起重视。而当患者出现明显的临床症状时，肿瘤多已进入晚期，预后较差。因此，及早诊断对控制肝癌的进展及改善患者的预后具有重要意义。目前，临床多通过CT、超声等影像学检查辅助诊断肝癌，但易受操作人员经验技术的影响，导致直径较小的肝癌病灶出现漏诊现象，临床应用有一定的局限性。病理学检查是当前诊断肝癌的金标准，通过肝穿刺活检能够明确肝脏癌变的情况及病理分型，有助于临床及早开展相关治疗工作。但肝穿刺活检属于有创性操作，患者的接受度低，不适用于肝癌的早期筛查。

肝癌发生后患者的体内会出现一系列的生理病理变化，使相关指标发生波动。血清学指标检测操作简单、出结果快、可重复性强，适用于肝癌的早期筛查。本研究结果显示，观察组的血清AFP、CEA、CA199、PIVKA- Ⅱ水平均高于对照组，且观察组中Ⅲ～Ⅳ期肝癌患者的血清AFP、CEA、CA199、PIVKA- Ⅱ水平均高于Ⅰ～Ⅱ期肝癌患者；绘制ROC 曲线分析显示，血清AFP、CEA、CA199、PIVKA- Ⅱ单独及联合检测诊断肝癌的AUC 分别为：0.833、0.808、0.781、0.824、0.934，其中联合检测的诊断价值最高。提示血清AFP、CEA、CA199 及PIVKA- Ⅱ联合检测在肝癌的诊断中具有较高的应用价值，可提高诊断的灵敏度、特异度，减少漏诊、误诊的发生。分析原因为，AFP 是一种糖蛋白，其分子质量约68 000，该蛋白主要由胎儿肝脏合成，婴儿出生1 年后AFP 水平会逐渐下降。肝细胞一旦出现癌变，会刺激AFP 基因的表达，使部分肝细胞再次分泌AFP，导致血清AFP 水平升高[9-10]。CEA 属于广谱肿瘤标志物，是一种酸性糖蛋白，可以细胞膜结构蛋白的形式存在于肿瘤细胞表面，并进入周围体液中[11]。CA199 也是肿瘤相关的蛋白质类物质，在肝癌、胰腺癌、胆管癌、胃癌等多种恶性肿瘤发病后CA199 会出现异常变化，可作为临床早期辅助诊断上述恶性肿瘤及监测患者治疗效果的指标。但CA199 在胆汁淤积、胆囊炎等多种良性疾病中也可出现水平异常波动的情况，故单一诊断的特异性较差[12-13]。PIVKA- Ⅱ是一种相对新型的肝癌检测指标，正常情况下，肝脏组织在维生素K 的作用下可生成凝血酶原，当发生肝癌后，受限于肝功能障碍，会影响维生素K 的循环，引起凝血酶原前体谷氨酸残基γ 羧化障碍，从而生成大量异常的凝血酶原，导致血清中PIVKA- Ⅱ的水平升高[14-15]。上述血清学指标的变化均与肝癌的发生密切相关，故可作为早期诊断肝癌的重要辅助指标，但单一指标检测易受到仪器、检测方法等多种因素的影响，导致检测结果出现一定程度的误差。将上述四项血清学指标联合检测，可实现优势互补，最大限度地减少外界因素的干扰，提高临床诊断肝癌的灵敏度、特异度。

综上所述，血清AFP、CEA、CA199 及PIVKA-Ⅱ联合检测诊断肝癌的价值较高，能够获得满意的灵敏度、特异度，减少漏诊、误诊的发生，有助于临床及早明确诊断并开展针对性治疗，应用价值较高。