田梅,刘亚玲,李志广,杨静,辛成,霍家

铁参与了大脑的许多生理过程,如DNA合成、髓鞘形成、氧气运输以及线粒体呼吸,因此维持铁稳态对于大脑的正常生理活动是必要的[1]。过多的铁会增加细胞内活性氧物种(ROS)的生成,进而引发细胞损伤[2]。铁死亡是一种铁依赖的程序性细胞死亡形式,以膜脂质过氧化、线粒体萎缩等为特征[3]。肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种神经系统退行性疾病,越来越多的研究[4-36]表明,ALS存在铁聚集及铁死亡现象,并且去铁治疗有效。现将相关研究进展综述如下,以期为ALS的进一步治疗研究提供方向。

1 ALS存在铁代谢异常及铁聚集

铁是人类大脑中含量最丰富的微量金属,存在于神经元和胶质细胞中,作为多种酶的催化中心促进大脑中DNA、神经递质的合成和髓鞘的形成。此外,它还参与氧气运输、神经递质代谢和线粒体呼吸。其主要以铁蛋白的形式进行储存,铁蛋白由两个亚基所构成,包括重链和轻链。保证细胞处于铁稳态环境对于维持大脑正常的生理功能至关重要[1],铁过多聚集会通过芬顿反应导致细胞内ROS产生过多[2],进而对机体产生不利影响。近年来,越来越多的研究[1,37-38]表明,铁参与了神经系统退行性疾病的发生、发展。ALS是一种罕见的神经系统变性病,不论是临床患者[4-18]还是小鼠模型[19-27],不论是在CNS内[22-23,25]或外周骨骼肌[19-21,24,26-27]中,均发现ALS存在铁代谢异常及铁聚集现象,并且会影响患者的临床分型、疾病进展及预后[4-5,8-14,18]。其主要与铁相关调节蛋白表达异常有关[19-20,22-23,25,27],给予去铁治疗后可以改善小鼠的运动症状,延长生存期[22,25,28]。……