王润锦 叶小波 张玉冬 朱光艺 杨 坤 牛亦农*

(1.首都医科大学附属北京朝阳医院泌尿外科,北京 100020;2.首都医科大学附属北京世纪坛医院泌尿外科,北京 100038)

肾癌是世界上最常见的人类恶性肿瘤之一,约占人类所有肿瘤的3%[1],其发病率在大多数国家逐渐上升,2018年全球年发病数和死亡数分别为400 000例和175 000例[2-3]。肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是一种来源于肾小管细胞的恶性肿瘤,是肾癌最常见的类型。根据RCC是否发生转移,可分为非转移性肾细胞癌(non-metastatic renal cell carcinoma, nmRCC)和转移性肾细胞癌(metastatic renal cell carcinoma, mRCC)。nmRCC患者预后良好,5年总生存率可达91%～95%[4-5],而mRCC患者中位生存时间仅为10～26个月[6]。为了更好地预测患者预后,临床上出现了一系列的评估手段。

RCC肿瘤-淋巴结-转移(Tumor Node Matastasis Classification, TNM)分期系统中,T分期主要取决于肿瘤大小和肾外侵犯情况。根据目前最新的第八版RCC TNM分期定义表明,具有肾外脂肪浸润(extrarenal fat invasion,EFI)(肾周和/或肾窦脂肪浸润)和肾静脉浸润(renal vein invasion,RVI)(肾静脉或其含有肌层的分支)均属于T3a期[7]。但相关临床研究[8-10]表明,EFI与RVI对预后的影响不同。且在T3a患者中,肿瘤大小也会影响患者的总生存期[11]。因此,目前在临床上对T3a分期系统是否需要重新进行精细划分存在争议。

鉴于不同的侵袭模式和肿瘤大小对T3aRCC患者的总生存期(overall survival,OS)和癌症特异性生存期(cancer specific survival,CSS)的预判作用存在争议,本研究通过使用美国国家癌症研究所赞助的监测、流行病学和最终结果(Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)数据库,评估不同侵袭模式对T3aRCC患者预后的影响,从而为临床医生做出更好的决策提供帮助。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究中患者信息提取自SEER数据库,SEER数据是一个基于人类的癌症数据库,它搜集有关发病率、治疗和病死率的数据[12]。笔者通过SEER*Stat 8.3.9.2软件收集2010年-2015年诊断为RCC的患者信息。纳入标准:①国际肿瘤疾病分类第3 版 (ICD-O-3) 中的组织学诊断代码为8310、8260和8317的患者;②T分期为T3a;③临床资料、病理资料和随访信息完整;④患者年龄介于18～85岁。排除标准:①患者年龄<18岁或≥85岁;②T分期、N分期和M分期未知;③诊断缺乏病理信息或影像学信息;④双肾多发肿瘤或肿瘤位置未知;⑤肿瘤大小未知;⑥总生存时间<1个月。患者筛查流程如图1所示。

图1 患者筛查流程图Fig.1 Flowchart of patients’ enrollment in this study

由于 SEER 数据库中的患者信息是公开且匿名的,因此本研究不需要伦理批准和患者的知情同意。本研究的研究方法符合 SEER 数据发布的研究标准。

1.2 研究数据和分组

本研究纳入的指标包括年龄、性别、种族、婚姻状况、肿瘤组织学类型、肿瘤位置、肿瘤大小、侵袭模式、N分期、M分期、手术方法、放射治疗(以下简称放疗)和化学药物治疗(以下简称化疗)等13个指标。

患者的种族分为3类:白色人种、黑色人种和其他(美国印第安人、亚洲/太平洋岛民);婚姻状况分为已婚和未婚(包括单身、离异和丧偶)。组织学类型包括透明细胞RCC(ICD-O-3 8310)、乳头状细胞RCC(ICD-O-3 8260)和嫌色细胞RCC(ICD-O-3 8317);侵袭模式分为EFI(代码编号为450和460)与RVI(代码编号为601);手术方法分为局部肿瘤消融术(代码编号为10-27)、部分肾切除术(代码编号为30)和根治性肾切除术(代码编号为40-80)。

根据RCC侵袭模式将患者分为2组,侵犯肾周脂肪和/或肾窦脂肪的患者定义为EFI组,侵犯肾静脉或侵及肾静脉分支的肾段静脉(含肌层的静脉)的患者定义为RVI组。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者基本资料分析

本研究共纳入患者8 965例,其中EFI组患者4 803例(53.6%),RVI组患者4 162例(46.4%)。患者的平均年龄为(63.01±10.6)岁;女性患者2 667例(29.7%),男性患者6 298(70.3%);白色人种7 675例(85.6%),黑色人种616例(6.9%),其他种族674例(7.5%);已婚患者5 808例(64.8%),未婚患者3 157例(35.2%);肿瘤位于右肾的患者4 314例(48.1%),位于左肾的患者4 651例(51.9%);透明细胞RCC患者7 629例(85.1%),非透明细胞RCC患者1 336例(14.9%)。肿瘤平均直径为(7.8±5.4)cm;N1期患者755例(8.4%);M1期患者1 625例(18.1%),其中骨转移493例,肺转移1 073例,肝转移178例,脑转移146例;未行手术治疗的患者305例(3.4%),行手术治疗的患者8 656例(96.6%);行放疗的患者488例(5.4%);行化疗的患者1 328例(14.8%)。总死亡人数3 406例(37.9%)。所有患者的基本资料如表1所示。

表1 患者的基本资料比较Tab.1 Clinical characteristics of the patients

在两组患者中,年龄、性别、种族、组织学类型、肿瘤大小、N分期、M分期、手术治疗、放疗和化疗等差异均具有统计学意义(P<0.05);两组患者的婚姻状况和肿瘤位置差异无统计学意义(P>0.05)。与EFI组患者相比,RVI组患者更容易合并骨(6.2%vs4.9%,P=0.004)、肺(15.4%vs9.0%,P<0.001)、肝(2.5%vs1.5%,P=0.001)等脏器的转移,但脑(1.9%vs1.4%,P=0.06)转移发生率的差异无统计学意义。

2.2 影响RCC发生RVI的单因素和多因素Logistic回归分析

将单因素Logistic回归分析中差异有统计学意义(P<0.05)的指标纳入多因素Logistic回归,结果提示年龄、性别、组织学类型、肿瘤大小、N分期、M分期是发生RVI的独立危险因素(P<0.05),详见表2。

表2 发生RVI的单因素和多因素Logistic回归分析Tab.2 Univariate and multivariate Logistic regression analysis of RVI

2.3 RCC发生RVI的独立危险因素的效果评价

通过受试者工作特征(receiver operating characteristic ,ROC)曲线比较独立危险因素与RCC发生RVI的相关性。结果显示,年龄曲线下面积(area under the curve, AUC)为0.51(95%CI:0.498～0.522),性别AUC为0.51(95%CI:0.502～0.526),肿瘤大小AUC为0.62(95%CI:0.605～0.628),N分期AUC为0.52(95%CI:0.507～0.531),M分期AUC为0.54(95%CI:0.532～0.556),组织学类型AUC为0.58(95%CI:0.566～0.589)。肿瘤大小与T3a期患者发生RVI具有较高的相关性(图2)。

图2 影响发生RVI的ROC曲线图Fig.2 ROC curve of influence on RVI occurrence

2.4 倾向性匹配后两组基本资料比较

因两组患者在年龄、性别、种族、组织学类型、肿瘤大小、N分期、M分期、手术治疗、放疗和化疗等方面差异均具有统计学意义,所以对两组患者按照1∶1方式进行倾向性匹配。在PSM之后,共纳入患者6 924例,两组患者基本资料差异无统计学意义,详见表3。

表3 PSM后两组的基本资料比较Tab.3 Clinical characteristics of the patients after PSM

2.5 倾向性匹配后两组患者OS和CSS的比较

EFI组患者1、3、5年总生存率分别为89.1%、73.7%和66.6%;1、3、5年癌症特异性生存率分别为91.7%、80.1%和75.3%。RVI组患者1、3、5年总生存率分别为88.4%、72.8%和64.0%;1、3、5年癌症特异性生存率分别为90.5%、78.4%和72.1%。RVI组1年和3年总生存率低于EFI组,但差异无统计学意义(P值分别为0.342和0.400);RVI组5年总生存率低于EFI组,且差异有统计学意义(64.0%vs66.6%,P=0.023),RVI组1年和3年癌症特异性生存率低于EFI组,但差异无统计学意义(P分别为0.076和0.080)。RVI组5年癌症特异性生存率低于EFI组,差异有统计学意义(72.1%vs75.1%,P=0.005)。K-M曲线显示,相比于EFI组,RVI组患者具有更差的OS(HR=1.089,95%CI:1.010～1.175,P=0.026)和CSS(HR=1.135,95%CI:1.040～1.240,P=0.007)(图3A、3B)。

图3 K-M曲线估计EFI组和RVI组患者的OS和CSSFig.3 K-M curve estimate OS and CSS in EFI group and RVI group

2.6 影响T3a患者OS的单因素和多因素Cox回归分析

Cox单因素分析结果显示,年龄、组织学类型、侵袭模式、N分期、M分期、化疗、放疗和手术治疗等是影响肾癌患者OS的潜在危险因素。将单因素Cox回归分析中差异显著的(P<0.05)指标纳入多因素Cox回归分析,结果显示,年龄(HR=1.030,95%CI:1.026～1.033,P<0.001)、肿瘤大小(HR=1.001,95%CI:1.001～1.001,P<0.001)、侵袭模式(HR=1.102,95%CI:1.027～1.182,P=0.007)、N分期(HR=2.311,95%CI:2.094～2.550,P<0.001)、M分期(HR=3.133,95%CI:2.837～3.460,P<0.001)、化疗(HR=0.808,95%CI:0.731～0.893,P<0.001)、放疗(HR=0.686,95%CI:0.610～0.722,P<0.001)和手术治疗(HR=0.471,95%CI:0.412～0.541,P<0.001)是影响T3a肾癌患者OS的独立危险因素,详见表4。

表4 影响T3a患者OS的单因素和多因素Cox回归分析Tab.4 Univariate and multivariate Cox regression analysis of effects on OS of T3a patients

2.7 影响T3a患者CSS的单因素和多因素Cox回归分析

Cox单因素分析结果显示,年龄、肿瘤位置、组织学类型、侵袭模式、N分期、M分期、化疗、放疗和手术治疗等是影响肾癌患者CSS的潜在危险因素。将单因素Cox回归分析中差异显著的(P<0.05)因素纳入多因素Cox回归分析,结果显示,年龄(HR=1.018,95%CI:1.014～1.022,P<0.001)、肿瘤大小(HR=1.001,95%CI:1.001～1.002,P<0.001)、侵袭模式(HR=1.177,95%CI:1.083～1.279,P<0.001)、N分期(HR=2.373,95%CI:2.132～2.641,P<0.001)、M分期(HR=4.003,95%CI:3.578～4.479,P<0.001)、化疗(HR=0.714,95%CI:0.639～0.797,P<0.001)、放疗(HR=0.663,95%CI:0.587～0.750,P<0.001)和手术治疗(HR=0.465,95%CI:0.403～0.537,P<0.001)是影响T3a肾癌患者CSS的独立危险因素,详见表5。

表5 影响T3a患者CSS的单因素和多因素Cox回归分析Tab.5 Univariate and multivariate Cox regression analysis of effects on CSS of T3a patients

3 讨论

本回顾性研究显示,在T3a期患者中,相比于EFI患者,RVI患者更容易发生骨、肺、肝等重要脏器的转移;但在脑转移发生率上,RVI患者较EFI患者略高,但差异无统计学意义。根据RCC发生RVI的Logistic回归分析显示,年龄、性别、组织学类型、肿瘤大小、N分期、M分期是影响发生RVI的独立危险因素,且肿瘤大小是影响发生RVI的最重要因素。在按照1∶1的倾向性匹配之后,剔除其他影响因素的干扰,可以发现虽然在1年和3年的总生存率和癌症特异性生存率上两组间差异无统计学意义,但无论是5年生存率(64.0%vs66.6%,P=0.023)还是5年癌症特异性生存率(72.1%vs75.1%,P=0.005),RVI组较EFI组结局更差,且差异有统计学意义。根据K-M曲线所示,RVI组的中位生存时间93个月,EFI组未能获取中位生存期,但可知EFI组较RVI组OS更佳。

在本研究中,肿瘤大小不仅仅是影响发生RVI的主要危险因素,还是影响RCC患者预后的独立危险因素,与之前Lam等[13]和Brookman-May等[14]的报道一致。有一类患者值得注意,术前临床诊断为T1期RCC,而术后病理诊断升级为T3a期,其RVI发生率可达14%,这部分患者术后更容易发生复发和转移,预后相对于T1期也更差[15-18]。

T3a期RCC患者预后的影响因素除了肿瘤大小,还包括肿瘤侵袭模式。在本研究中,相比于EFI组,RVI组表现出更差的OS和CSS,这与Jung等[19]和Park等[20]报道的RVI患者具有更短的无复发生存期( recurrence free survival, RFS)、CSS和OS相一致。与之相反的是,Oh等[21]和Baccos等[22]的研究表明,RVI患者和EFI患者具有相似的RFS和CSS。除了单独EFI和RVI,Shah等[10]指出,相比于仅RVI,同时存在多种肾周侵袭模式如RVI、肾周脂肪浸润和肾窦脂肪浸润的患者在肾根治性切除术后的OS和CSS更差。

TNM分期系统自1997年美国癌症联合委员会(American Joint Comittee on Cancer,AJCC)发布以来一直作为临床上预测癌症患者预后的最常用手段。在TNM分期系统中,更高的癌症分期对应着更差的预后。肿瘤不同TNM分期对于选择适合患者的手术等治疗方式、随访计划和总体预后至关重要。对于RCC TNM分期,根据肿瘤大小和肿瘤侵犯分期,患者的总体预后与TNM分期严密相关。 Li等[23]报道,在肿瘤直径相似的情况下,T3a期患者比T2期预后更差。Ball等[24]的研究显示,相比于T3a分组中的EFI组和RVI组患者,T3b患者有更差的OS和CSS。在最新的第八版TNM分期中将肿瘤侵及肾静脉或侵及肾静脉分支的肾段静脉(含肌层的静脉),或侵犯肾周脂肪和/或肾窦脂肪,但是未超出肾周筋膜,均归属于T3a期;但根据最新的研究[11, 23]报道,在T3a期患者中,肿瘤大小与侵袭模式是影响患者预后的主要影响因素;对于不同的T3a患者,在随诊过程中应当给予不同的关注。

本研究存在一些不足。首先,本研究是回顾性研究,数据来自SEER数据库,尽管研究样本和范围较大,但可能存在选择偏倚。其次,本研究缺乏患者症状、合并症(如高血压、糖尿病、肥胖等)、肿瘤分级、肿瘤坏死、肿瘤肉瘤样分化情况和淋巴管侵犯情况等临床病理信息,无法进一步区分Ⅰ型和Ⅱ型乳头状RCC患者,缺乏患者复发时间和复发后治疗的信息、缺乏化疗使用的药物信息。此外,因T3a患者发病率相对较低,未来可以联合多个医学中心进行中国人群数据的验证,探讨中国患者中T3a患者肾周脂肪浸润和RVI对预后的影响,以提高预后判断的准确性。

综上所述,年龄、性别、组织学类型、肿瘤大小、N分期、M分期是影响T3a患者发生RVI的独立危险因素,肿瘤大小是最重要的因素。T3a期患者中,RVI患者更容易发生肝、肺、骨等重要脏器的转移。RVI是影响T3a期患者预后的独立危险因素,对此类患者应给予关注,加强随访。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明王润锦:提出研究思路,设计研究方案,分析数据,撰写论文;叶小波、张玉冬、朱光艺、杨坤:调研研究方案的可行性,分析数据;牛亦农:总体把关,审定论文。